For all questions:

+7 495 274-22-22

UDK: 616.8 DOI:10.33920/med-01-2402-09

The role of neurotrophic growth factors in vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia

Oksana V. Koryakina MD, PhD, Associate Professor at the Department of nervous diseases, neurosurgery and medical genetics, Ural State Medical University, SAHI SR Regional Children Clinical Hospital, 3, Repina str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4595-1024, E-mail: koryakina09@mail.ru
Olga P. Kovtun MD, PhD, Doctor of Medical Science, Professor, Fellow of Russian Academy of Sciences, FSBEI HE Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Yekaterinburg, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5250-7351, E-mail: usma@usma.ru
Vladimir V. Bazarnyi MD, PhD, Chief Researcher of the Central Research Laboratory, Professor of the Department of Pathological Physiology, FSBEI HE Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Yekaterinburg, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0966-9571, E-mail: vlad-bazarny@yandex.ru
Larisa G. Fechina MD, PhD, Deputy Chief Physician of Oncology and Hematology, SAHI SR Regional Children Clinical Hospital, Yekaterinburg, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1885-3912, E-mail: fechinalg@mis66.ru

Vincristine-induced peripheral neuropathy (VIPN) is one of the frequent toxic complications in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. The pathogenesis of peripheral nerve damage is not fully understood; however, recent studies have demonstrated the involvement of neurotrophic factors. The purpose of the study: to evaluate the level of plasma neurotrophic growth factors in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and determine their association with the VIPN formation. Materials and methods: 131 newly diagnosed ALL patients aged 3 to 17 years receiving chemotherapy according to the ALL–MB 2015 protocol participated in a single-center prospective study. Depending on the development of VIPN, the patients were divided into two groups: the study group (n=106) — children with VIPN and the comparison group (n=25) — children without VIPN. The plasma level of neurotrophic growth factors (NGF-β and BDNF) was determined using multiparametric immunofluorescence analysis. Results: during the follow-up period, 80.9 % of the children (n=106) developed VIPN against the background of chemotherapy. In most cases, neurotoxic disorder manifested at the induction stage of treatment — in 84.9 % (n=90) of the patients. The clinical phenotype of VIPN was characterized by a combination of neurological disorders in 67.9 % (n=72) of the patients, with the predominance of sensory and motor symptoms. The comparative analysis of plasma neurotrophic growth factors in the groups of children with ALL depending on the VIPN formation showed that in the patients with VIPN, a statistically significant increase in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was noted at the consolidation stage of chemotherapy (study 1–284.3 (97.4÷628.3) pg/mL; study 2–281.7 (178.9÷679.2) pg/mL; study 3–980.2 (454.3÷2,005.9) pg/mL; p1-2=0.424 and p1-3=0.009). However, in the children without VIPN, an increase in this growth factor was observed during the induction phase (study 1–370.5 (95.4÷463.8) pg/mL; study 2–683.0 (362.4÷1,486.3) pg/mL; study 3–674.6 (394.8÷2,584.0) pg/mL; p1-2=0.043 and p1-3=0.021). In addition, in the study group patients with the early debut of VIPN, the level of nerve growth factor-β (NGF-β) before the administration of chemotherapy was significantly lower in contrast to the patients with its development in later terms (22.7 (10.9÷22.7) pg/mL and 24.7 (22.7÷91.5) pg/mL, respectively; p=0.045). When assessing the clinical value of this indicator, the diagnostic sensitivity was 88 %, specificity — 71 %, and the integral index characterizing the accuracy of the test was 0.81. Conclusion. The increase in plasma growth factor (BDNF) in earlier terms in children without VIPN probably reflects the mechanisms aimed at preventing the realization of VIPN. The established low concentration of plasma NGF-β and optimal diagnostic characteristics of the factor in children with early VIPN onset allow considering it as a prognostic biomarker.

Одним из базовых противоопухолевых препаратов, включённых в протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей является винкристин [1]. Его нейротоксичность проявляется поражением периферических нервов, что приводит к ограничению применения жизненно важного препарата или формированию инвалидности [2,3]. Частота встречаемости винкристиновой полиневропатии (ВП) составляет более 70 % [3,4,5]. Клиническая картина заболевания сопровождается двигательными, чувствительными и вегетативными симптомами разной степени выраженности и продолжительности [6,7]. Патогенетические механизмы развития ВП до конца не изучены, что связано с малочисленностью исследований в клинической практике [8].

В настоящее время диагностика ВП основана на клинико-инструментальных методах, однако, возможности их в детской практике ограничены, поэтому актуальным направлением является поиск биомаркеров нейротоксичности винкристина, которые можно будет использовать в качестве диагностического инструмента [9]. Поскольку нейротрофические факторы роста участвуют в нейропластических процессах, направленных на восстановление нейронов в зоне повреждения любого генеза [10,11], соответственно, представляет интерес уточнение их роли при ВП у детей.

Цель исследования: провести оценку уровня нейротрофических факторов роста плазмы крови у детей с ОЛЛ и определить их связь с формированием ВП.

Проведено проспективное сплошное когортное исследование с участием 131 ребёнка в возрасте от 3 до 17 лет с впервые установленным ОЛЛ, получавших лечение по протоколу ALL–MB 2015 на базе Областной детской клинической больницы (ОДКБ) г. Екатеринбурга. За период наблюдения, продолжительность которого составила 2 года, на фоне химиотерапии пациенты были разделены на две группы: группа основная (n=106) — больные с ВП и группа сравнения (n=25) — пациенты с ОЛЛ без ВП. Размер выборки предварительно не рассчитывался. По полу и возрасту дети в обеих группах были сопоставимы, что оценивалось с помощью критерия χ2 Пирсона. Клиническая оценка неврологического состояния проведена по общепринятой методике с первичным осмотром пациентов при поступлении в стационар (до назначения химиотерапии) и на этапах химиотерапевтического лечения. Степень нейротоксичности измеряли с помощью шкалы National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCIСTCAE) версия 5.0 от 2017 г. [12]. Детям с ВП проводили стимуляционную электронейромиографию (ЭНМГ) по стандартной методике, полученные данные сравнивали с установленными нормативными значениями [13].

For citation:
Oksana V. Koryakina, Olga P. Kovtun, Vladimir V. Bazarnyi, Larisa G. Fechina, The role of neurotrophic growth factors in vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. Bulletin of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery. 2024;2.
The full version of the article is available for subscribers of the journal
Article language:
Actions with selected: