Влияние лозартана, амлодипина и их комбинации на упруго-эластические свойства сосудов эластического типа и функциональное состояние системы гемостаза у пациентов с артериальной гипертонией

ATII — ангиотензин II.

АГ — артериальная гипертензия.

АД — артериальное давление.

АДФ — аденозиндифосфат.

АТIII — антитромбин.

АЧТВ — частичное тромбопластиновое время.

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина.

ГХТ — гидрохлортиазид.

ДК — длительность кровотечения по Дьюку.

ДПАК — дигидропиридиновые антагонисты кальция.

иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

ИБС — ишемическая болезнь сердца.

МНО — международное нормализационное отношение.

ОИМ — острый инфаркт миокарда.

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.

РААС — ренин-ангиотензин-альдестероновая система.

СД 2 — сахарный диабет II типа.

СНС — симпатическая нервная система.

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны.

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания.

ССО — сердечно-сосудистые осложнения.

ТВ — тромбиновое время.

ТИА — транзиторная ишемическая атака.

ХПН — хроническая почечная недостаточность.

ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

CASP — центральное аортальное систолическое кровяное давление.

DBP — диастолическое кровяное давление.

NO — оксид азота.

PRT — временной интервал.

rAI — радиальный индекс увеличения.

rAP — радиальное увеличение давления.

SBP1 — давление во время изгнания крови в большой круг кровообращения в систолу левого желудочка.

SBP2 — систолическое кровяное давления отраженной волны от сосудистой стенки.

ВВЕДЕНИЕ

По данным эпидемиологических исследований, в мире АГ страдают от 600 млн до 1 млрд людей. По данным статистики, в России АГ болеют более 40 млн пациентов, повышенный уровень АД имеют более 39% мужчин и 41% женщин. Лечатся 59,4% населения (женщины — 63,1%, мужчины — 53,1%), причем эффективно 21,5% (22,5% женщин и 20,5% мужчин) [3; 28; 35]. Среди смертности от ССЗ лидирующие позиции занимают ИБС (55,8%) и цереброваскулярные заболевания (32,9%). По прогнозу ВОЗ, к 2020 году смертность от ССЗ возрастет до 37% [3; 9].

В патогенезе АГ и тромботических осложнений важную роль играет внутреннийслойсосудистойстенки, синтезируя и секретируя в кровоток высокоактивные вещества, среди которых — простациклин (антиагрегант), антитромбин III (антикоагулянт), тканевые активаторы и ингибиторы плазминогена, регулирующие фибринолитическую активность крови. С их помощью клетки эндотелия участвуют в регуляции функциональной активности тромбоцитов в гемостазе, влияют на их адгезивные и агрегационные свойства, регулируют антикоагулянтную и фибринолитическую способности, реологические свойства крови, то есть эндотелиоциты являются важнейшим компонентом сложной саморегулирующейся системы, поддерживающим гемостатический гомеостаз и обеспечивающим тромборезистентность сосудистой стенки [4; 11].

Ряд авторов считают, что длительное течение АГ приводит к нарушению функциональной активности эндотелия сосудов и к последующей склеротической трансформации [5; 29; 30; 38; 46]. Основной механизм развития эссенциальной АГ обусловлен снижением упруго-эластических свойств сосудов эластического типа за счет повышения в крови эндотелина, вазопрессина, ATII, снижения продукции простациклина и NO эндотелиоцитами [2; 6; 12; 21; 25; 30; 36].

Это приводит к спазму и пролиферации гладкомышечных клеток интимы и замедлению кровотока, к повышению агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов, моноцитов и лейкоцитов, увеличению проницаемости клеток эндотелия для атерогенных липопротеинов [34].

По мнению И.Е. Чазовой (2010), «основной целью лечения больных с АГ является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска, предупреждение или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней, лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний» [32].

С 2003 года в Рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов основной акцент в лечении АГ делается на новом классе гипотензивных препаратов — БРА (сартаны) и ДПАК, обладающих многосторонним положительным влиянием на разные органы и системы организма [15].

Эффективность лозартана и амлодипина связана с их способностью замедлять процессы атерогенеза за счет коррекции эндотелиальной дисфункции, активации антиоксидативных механизмов, снижения диастолической дисфункции левого желудочка, положительного влияния на липидный и углеводный обмен. Благодаря перечисленным возможностям, помимо антигипертензивного действия, данные препараты обладают вазопротективным, кардиопротективным, нефропротективным свойствами [1; 39].

Однако остается малоизученным влияние лозартана, амлодипина и их комбинации на упруго-эластические свойства сосудов эластического типа, функциональное состояние тромбоцитов и плазменный уровень гемостаза у пациентов с АГ, что определило цель и задачи данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить действие лозартана и амлодипина в виде моно- и комбинированной терапии, сопоставить между группами, а также оценить изменения до и после лечения в каждой группе показателей системы гемостаза, функциональное состояние упруго-эластических свойств сосудов эластического типа у женщин с АГ.

МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены в амбулаторных условиях у 87 женщин с АГ I– II степени, 1–2 стадии, риск ССО 2–4 (ВНОК, 2007). Возраст больных варьировал от 50 до 75 лет. Длительность АГ более 10 лет отмечалась у 46 больных, от 5 до 10 лет — у 24, менее пяти лет — у 17.

До включения в исследование 68 пациенток (78%) получали различное гипотензивное лечение в виде как моно-, так и комбинированной терапии, при этом у всех пациенток на момент отбора АД было выше «целевого» уровня, и, следовательно, эффект проводимой ранее терапии был расценен как неадекватный. Остальные 19 пациенток (22%) регулярного лечения не получали.

Из истории заболевания выявлены стенокардия напряжения — у двух пациенток, ХСН I–II ФК по классификации NYHA — у 47, хронический бронхит — у 10, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки — у 18, хронический гастрит — у 36, кисты почек — у четырех, мочекаменная болезнь — у шести, ожирение I–II степени — у 42, курение — у восьми.

Критериями исключения из исследования явились отсутствие согласия пациентки на участие в исследовании, симптоматическая АГ, стенокардия напряжения III–IV ФК, ОИМ, ОНМК, наличие ХСН III–IV ФК по NYHA, хронические нарушения ритма и проводимости сердца (фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада II– III степени, устойчивая желудочковая тахикардия, полная блокада ножек пучка Гиса), СД 2, злокачественные новообразования IV стадии, тяжелая форма бронхиальной астмы, психические расстройства, а также наркотическая или алкогольная зависимость.

Проведению исследования предшествовал контрольный период в течение 14 суток, во время которого отменялась ранее назначенная гипотензивная, антиагрегантная, антикоагулянтная, гиполипидемическая терапия. Пациентки могли использовать препараты короткого действия, такие как каптоприл или нифедипин, при клинически значимом повышении АД. Спустя двухнедельный период пациенткам в течение последующих 30 суток назначалась монотерапия амлодипином или лозартаном или их комбинация исходя из степени АГ. Через две недели при отсутствии желаемого гипотензивного эффекта суточную дозу препарата в зависимости от начальной дозы либо удваивали, либо при неэффективности лечения максимальными дозами препарата добавлялся второй препарат из группы сравнения. Пациенты с изначальным АД выше 160/100 мм рт. ст. рандомизировались в группу комбинированной терапии согласно рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ (ВНОК, 2007) [7; 23]. На протяжении всего исследования пациентка вела дневник с регистрацией цифр АД и ЧСС в утренние и вечерние часы, что позволяло исследователю оценивать эффективность гипотензивной терапии и в случае необходимости производить коррекцию проводимого лечения.

Все больные, включенные в исследование, были распределены на три группы, сопоставимые по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний.

В I группу вошли 29 женщин с АГ I степени, 1–2 ст., риск ССО 2–4. Средний возраст пациенток составил 64,9±2,6 года. Пациенткам I группы назначали монотерапию амлодипином в начальной дозе 5–10 мг/сут. В случае отсутствия клинического эффекта через первые две недели приема препарата суточную дозу удваивали, а при неэффективности лечения максимальными дозами препарата назначали комбинированную терапию, и пациенты переходили в III группу.

Во II группу вошли 28 женщин с АГ I степени, 1–2 ст., риск ССО 2–4. Средний возраст пациенток составил 63,8±2,8 года. Пациенткам II группы назначали монотерапию лозартаном в начальной дозе 50–100 мг/сут. В случае отсутствия клинического эффекта через первые две недели приема препарата коррекцию гипотензивной терапии осуществляли так же, как у пациенток I группы.

III группу составили 32 женщины с АГ II степени, 1–2 ст., риск ССО 2–4. Средний возраст пациенток составил 65,3±2,5 года. В III группу вошли девять пациенток с неэффективным лечением монотерапии и 23 больные с изначальным приемом комбинированной терапии.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

После первоначального контрольного двухнедельного наблюдения и по окончании периода исследования (30 дней) оценивали:

— функциональное состояние упруго-эластических свойств сосудов эластического типа;

— состояние показателей системы гемостаза.

Исследование упруго-эластических свойств лучевой артерии и аорты проводилось с помощью прибора BPro® (Radial Pulse Wave Acquisition Device, Япония), одобренного FDA. Оценивались следующие показатели: rAI (в %) — это отношение между разницей SBP2 и DBP и разницей между SBP1 и DBP, умноженное на 100%; rAP (в мм рт. ст.) — это разница между SBP1 и SBP2; PRT (в м/с) — это разница между максимальными значениями SBP2 и SBP1; CASP (в мм рт. ст.).

В исследовании изучались плазменные факторы свертывающей и противосвертывающей систем гемостаза, которые оценивали с помощью протромбина по Квику, МНО, АЧТВ, ТВ. Активность естественных антикоагулянтов определяли по содержанию в крови АТIII и плазминогена. Функциональная активность тромбоцитов изучалась с помощью определения спонтанной и индуцированной 0,5 и 5 мкМ АДФ агрегации, длительности кровотечения по Дьюку (ДК), а также подсчета количества тромбоцитов.

Статистическую обработку полученных данных производили на IBM PC Pentium, используя приложение Microsoft Exel для Windows. Применялись стандартные методы вариационной статистики с определением достоверности различий по критерию достоверности t, где значение р < 0,05 считалось достоверным. Полученные данные представлены в виде М±m для средних величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты изменений исходных показателей упруго-эластических свойств сосудов эластического типа и повторного теста, проведенного спустя 30 суток лечения амлодипином, представлены в таблице 1.

В I группе отмечается положительная динамика rAI с 94±1,33 до 86±1,22%, дополнительное понижение rAP с –4,5±0,53 до –7±0,44 мм рт. ст., отмечена положительная тенденция увеличения PRT с 74±1,94 до 83±2,25 м/с, достоверно снизился показатель CASP на 11% (р < 0,05).

Во II группе отмечается положительная динамика rAI с 92±1,62 до 87±1%, дополнительное понижение rAP с –5±0,67 до –7±0,56 мм рт. ст., отмечена положительная тенденция увеличения PRT с 76±2,44 до 83±2,1 м/с, достоверно снизился показатель CASP с 129±1,53 до 118±0,82 мм рт. ст. (р < 0,05).

В III группе отмечается положительная динамика rAI с 100±1,37 до 85±0,9%, дополнительное понижение rAP с –2±0,49 до –6±0,67 мм рт. ст., отмечена положительная тенденция увеличения PRT с 76±2,4 до 87±2,6 м/с, достоверно снизился показатель CASP на 12% (р < 0,05) (рис. 1–4).

При исследовании основных показателей гемостаза в трех группах не было отмечено достоверных различий в плазменных факторах свертывающей и противосвертывающей систем гемостаза (табл. 2). Средние показатели протромбина по Квику, МНО, АЧТВ, ТВ достоверно не отличались от их референтных значений. В исследовании изучались естественные антикоагулянты АТIII и плазминоген, которые также соответствовали референтным показателям лаборатории. Исследование функциональной активности тромбоцитов изучалось с помощью определения спонтанной и индуцированной 0,5 и 5 мкМ АДФ агрегации, подсчета количества тромбоцитов, а также при проведении длительности кровотечения по Дьюку. Перед началом применения препаратов показатели агрегации тромбоцитов находились в референтных значениях. Спустя месяц лечения в группах сравнения выявлено достоверное изменение тромбоцитарной активности (рис. 5–7).

В I группе отмечается следующая динамика показателей системы гемостаза: регистрируется недостоверное повышение протромбина по Квику с 108±4,6 до 117±5,6%; ТВ с 24,2±0,8 до 25,3±1,2 с; фибриногена с 3,5±0,31 до 3,7±0,28 г/л. Также в группе амлодипина отмечалась недостоверная тенденция к уменьшению МНО с 0,99±0,04 до 0,93±0,028, АЧТВ с 27,5±2,0 до 26,1±2,6 с, плазминогена с 111±3,7 до 102±4%, АТIII с 101±3,6 до 98±4,4%.

* — p < 0,05. Рис. 1. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения радиального индекса увеличения между исследуемыми группами у пациентов с АГ

* — p < 0,05. Рис. 2. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения радиального увеличения давления между исследуемыми группами у пациентов с АГ

На фоне проведенного лечения в группе амлодипина не было выявлено достоверной динамики в изменении агрегационной активности тромбоцитов. Отмечались недостоверное повышение индуцированной агрегации 5 мкМ АДФ с 39,1±0,31 до 40,6±0,26% и снижение спонтанной агрегации с 1,29±0,03 до 1,28±0,02 ед., индуцированной агрегации 0,5 мкМ АДФ с 1,6±0,04 до 1,58±0,03 ед., количества тромбоцитов с 240±13,6∙10⁹ до 230±11,4∙10⁹ клеток/л, длительности кровотечения по Дьюку с 1,48±0,19 до 1,43±0,21 мин.

Во II группе при оценке показателей системы гемостаза регистрируется следующая динамика: отмечается статистически недостоверное повышение протромбина по Квику с 114±3,8 до 118±2,9%; МНО с 0,93±0,05 до 0,95±0,036; АЧТВ с 28,2±2,8 до 31,4±3,2 с; ТВ с 23±1,1 до 25,3±0,9 с; фибриногена с 3,4±0,34 до 3,6±0,22 г/л; плазминогена с 97±5 до 99±4,7%; снижение АТIII с 104±5,2 до 100±3,4%.

* — p < 0,05. Рис. 3. Сравнительная оценка наибольшей эффективности увеличения PRT между исследуемыми группами у пациентов с АГ

* — p < 0,05. Рис. 4. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения центрального аортального систолического кровяного давления между исследуемыми группами у пациентов с АГ

После проведенного лечения в группе лозартана определяется достоверная динамика в изменении агрегационной активности тромбоцитов. Отмечалось достоверное снижение спонтанной агрегации с 1,34±0,03 до 1,13±0,02 ед., индуцированной агрегации 0,5 мкМ АДФ с 1,8±0,05 до 1,53±0,06 ед., индуцированной агрегации 5 мкМ АДФ с 41,2±0,34 до 34,5±0,29% (p < 0,05). Выявлена недостоверная тенденция к снижению количества тромбоцитов с 256±14,6∙109 до 240±13,5∙109 клеток/л и длительности кровотечения по Дьюку с 1,5±0,16 до 1,44±0,18 мин.

В III группе на фоне лечения регистрируется недостоверное повышение протромбина по Квику с 114±3,1 до 117±4,2%, МНО с 0,93±0,06 0,97±0,043, АЧТВ с 26,5±2,8 до 28,1±2,4 с, ТВ с 23,5±1,2 до 25,3±1,14 с, фибриногена с 3,3±0,36 до 3,6±0,24 г/л, АТIII с 101±4,2 до 105±3,8%. Отмечается статистически незначимое снижение плазминогена с 106±5,8 до 100±6,1%.

При изучении показателей агрегационной активности тромбоцитов в группе комбинированной терапии отмечается достоверное снижение спонтанной агрегации с 1,39±0,024 до 1,19±0,026 ед., индуцированной агрегации 0,5 мкМ АДФ с 1,94±0,06 до 1,61±0,04 ед., индуцированной агрегации 5 мкМ АДФ с 43,4±0,42 до 37,1±0,38% (p < 0,05). Регистрируются недостоверная тенденция к увеличению количества тромбоцитов с 262±14,3∙10⁹ до 270±12,8∙10⁹ клеток/л и понижение длительности кровотечения по Дьюку с 1,4±0,22 до 1,37±0,2 мин.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашем исследовании, кроме гипотензивной эффективности, мы оценивали изменения упруго-эластических свойств сосудов эластического типа при назначении моно- или комбинированной терапии лозартаном и амлодипином.

После проведенного лечения упруго-эластические свойства сосудов эластического типа наиболее достоверно улучшались в группе комбинированной терапии. Монотерапия амлодипином в большей степени оказывала положительный эффект на жесткость сосудистой стенки, чем терапия лозартаном. Так, rAI в группе комбинированной терапии снижался на –5±0,9%, в группе амлодипина на –12±1,33% и в группе лозартана на –5±1%; rAP снижалось соответственно на –4±0,67, –2,5±0,44 и –2±0,56 мм рт. ст.; PRT между пиками SBP2 и SBP1 увеличивался (+11±2,6, +9±2,25 и +7±2,1 м/с соответственно); показатель CASP уменьшался (–16±0,95, –14±0,86 и –11±0,82 мм рт. ст. соответственно).

Близкие по значениям результаты были получены в исследовании EXPLOR, где отмечалось преимущество комбинации БРА и ДПАК в отношении показателей упруго-эластических свойств сосудов. В исследование были включены 393 пациента с АГ, которые распределены в группы, принимающие амлодипин/валсартан 10/160 мг/ сут. и амлодипин и атенолол 10/100 мг/сут. длительностью восемь недель. На фоне лечения выявлено большее снижение центрального АД в группе амлодипина/вальсартана, чем в группе амлодипина/атенолола: –13,7±1,15 мм рт. ст.(р<0,0001) и –9,7±1,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) соответственно. Различие снижения индекса прироста между группами составило 6,5% в пользу комбинированной терапии ДПАК и БРА [17; 37].

Похожие результаты были получены в работе САКСЕС, где сравнивалась ангиопротективная эффективность комбинаций БРА/ДПАК и БРА/ГХТ у пациентов с АГ на протяжении 12 недель. В конце исследования оценивались характеристики упруго-эластических свойств сосудов. Было отмечено большее снижение СРПВ в группе БРА/ДПАК по сравнению с группой БРА/ГХТ: с 13,1±2,1 до 10,7±1,6 м/с и с 12,9±2,2 до 11,3±1,6 м/с соответственно [17; 24].

* — p < 0,05. Рис. 5. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения показателей спонтанной агрегации тромбоцитов между исследуемыми группами у пациентов с АГ

* — p < 0,05. Рис. 6. Сравнительная оценка наибольшего изменения индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием 0,5 мкМ АДФ между исследуемыми группами у пациентов с АГ

По мнению Ж.Д. Кобалавы и соавт. (2010), эффективное действие данной комбинации обусловлено способностью синергизма действия: лозартан снижает активность РААС и СНС, активация которой уменьшает действенность амлодипина, а отрицательный баланс натрия, вызываемый ДПАК, усиливает гипотензивное действие БРА [10]. Важно отметить, что комбинация ДПАК и БРА (в отличие от комбинации диуретика с иАПФ или БРА) в большей степени обладает ангиопротективным действием, что особенно важно для пациентов с АГ, осложненной ИБС, ХСН и ХПН, и нашло подтверждение в исследованиях LIFE, JIKEI-HEART, ELITE-2 [35; 41–43].

Положительная ангиопротективная динамика в группе терапии амлодипином заключается в способности ДПАК ингибировать вход Са²⁺ через кальциевые каналы в гладкомышечных клетках, тем самым снижая количество ионов Са²⁺, участвующих в сокращении, что приводит к периферической вазодиллатации [26].

* — p < 0,05. Рис. 7. Сравнительная оценка наибольшего изменения индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием 5 мкМ АДФ между исследуемыми группами у пациентов с АГ

Важно отметить, что одним из главных свойств амлодипина является способность замедлять атерогенез, что особенно важно у больных, страдающих АГ с нарушением релаксации сосудов эластического типа. По мнению Т.В. Адашевой и соавт. (2009), в основе антиатеросклеротического эффекта амлодипина лежат антипролиферативные механизмы, уменьшение адгезии моноцитов к эндотелию, антиоксидантное действие, уменьшение захвата эфиров холестерина макрофагами, усиление гидролиза холестерина, увеличение продукции оксида азота (NO) [1], что показано в исследованиях PREVENT, ELSA, INSIGHT [44; 45; 47].

Положительное ангиопротективное действие в группе терапии лозартаном заключается в способности блокировать АТ1-рецепторы как на клетках эндотелия сосудов, так и на химазном (тканевом) уровне, при этом не уменьшая выработку ATII, тем самым создавая дополнительный гипотензивный эффект через калликреиин-кининовую систему, брадикинин, АТ2-рецепторы [19; 40]. Это приводит к уменьшению спазма артерий, увеличению продукции NO, замедлению процессов ремоделирования сосудов, понижению пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, снижению реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, снижению секреции альдостерона корковым веществом надпочечников, уменьшению секреции вазопрессина, эндотелина-1 и активации симпатико-адреналовой системы [16; 40].

Таким образом, в проведенных и схожих исследованиях моно- и комбинированная терапия лозартаном и амлодипином достоверно улучшает упруго-эластические свойства сосудов благодаря их способности снижать тонус в гладкомышечных клетках, повышать высвобождение эндотелиальными клетками NO, антипролиферативным механизмам и антиатеросклеротическому эффекту [8; 14; 33]. Однако особый интерес представляет комбинация БРА в сочетании с ДПАК, которая является одним из инновационных и рациональных методов лечения больных АГ с различной выраженностью сердечно-сосудистого риска [18].

В патогенезе АГ важную роль играет нарушение функции эндотелия сосудистой стенки. Это приводит к повышенному высвобождению вазоактивных медиаторов в кровоток (вазопресина, АТII и др.), вызывающих спазм и замедление кровотока в сосуде, повышение агрегационной активности тромбоцитов [4; 30].

Выявлено, что степень спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов прямо коррелирует с тяжестью нарушения упруго-эластических свойств сосудистой стенки у пациентов с АГ [27; 31].

Остается малоизученным влияние лозартана, амлодипина и их комбинации на функциональное состояние тромбоцитов и плазменный уровень гемостаза у пациентов с АГ.

При исследовании основных показателей гемостаза в трех группах не было выявлено достоверных различий в изучении естественных антикоагулянтов и плазменных факторов свертывающей и противосвертывающей систем крови.

К окончанию периода в I группе выявлены следующие изменения показателей системы гемостаза: регистрируется недостоверное повышение протромбина по Квику на +9%, ТВ на +1,1 с, фибриногена на +0,2 г/л. Также в группе амлодипина отмечалась недостоверная тенденция к уменьшению МНО на –0,06, АЧТВ на –1,4 с, плазминогена на –9%, АТIII на –3%.

Во II группе после месячного лечения отмечаются статистически недостоверное повышение протромбина по Квику на +4%, МНО на +0,02, АЧТВ на +3,2 с, ТВ на +2,3 с, фибриногена на +0,2 г/л, плазминогена на +2% и снижение АТIII на –4%.

На фоне комбинированной терапии выявлено недостоверное повышение протромбина по Квику на +3%, МНО на +0,04, АЧТВ на +1,6 с, ТВ на +1,8 с, фибриногена на +0,3 г/л, АТIII на +4%. Отмечается статистически незначимое уменьшение плазминогена на –6%.

При изучении агрегационной активности тромбоцитов отмечалось достоверное снижение спонтанной и индуцированной агрегации 0,5 и 5 мкМ АДФ лишь во IIиIII группах. В I группе не было выявлено достоверной тенденции в изменении данных показателей. Спонтанная агрегация в группе лозартана снижалась на –0,21±0,11 ед., а в группе комбинированной терапии на –0,2±0,09 ед. Индуцированная агрегация тромбоцитов с помощью 0,5 мкМ АДФ уменьшалась в группе лозартана на –0,27±1,12 ед., а в группе комбинированной терапии на –0,33±0,16 ед. Индуцированная агрегация тромбоцитов с помощью 5 мкМ АДФ снижалась в группе лозартана на –6,7±1,2%, а в группе комбинированной терапии на –6,3±1,4%. Не было отмечено статистически значимой динамики на фоне проведенной терапии в трех группах при изучении показателей ДК и количества тромбоцитов.

Схожие результаты были выявлены в японском научном исследовании на фоне терапии лозартаном. Было отмечено уменьшение спонтанной агрегации тромбоцитов и экспрессии мембранного гликопротеина CD62P с 2,17 до 1,3% [13].

В работе И.Н. Медведева (2006) была поставлена цель определить эффективность действия амлодипина на состояние внутрисосудистойактивноститромбоцитов у пациентов с АГ в сравнении с группой контроля. На фоне терапии амлодипином отмечалось снижение функциональной активности тромбоцитов как адгезии, так и агрегации [22].

В настоящее время не проводились исследования на влияние комбинированной терапии лозартана и амлодипина на показатели агрегационной активности тромбоцитов.

Ученые предполагают, что антиагрегационный механизм действия амлодипина, лозартана и их комбинации заключается в способности снижать тромбоксан А2 и простагландин Н2, ингибировать циклооксигеназу А2, стимулировать синтез эндотелием простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора NO [20].

Стоит отметить, что терапия лозартаном в большей степени снижала показатели спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, чем терапия амлодипином. Возможно, это связано с особенностями механизма действия БРА, которое заключается в способности взаимодействовать с АТ4-рецепторами и через АТII стимулировать высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и ингибировать активность тромбоксана А2 [13].

Таким образом, в проведенном исследовании в равной степени отмечается наибольшая достоверно значимая динамика в снижении функциональной активности тромбоцитов в группе лозартана и комбинированной терапии, однако статистически значимых различий между ними выявить не удалось. На фоне лечения монотерапией амлодипином достоверной динамики в снижении спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов выявить не удалось.

ВЫВОДЫ

1. Максимальное улучшение упруго-эластических свойств сосудов эластического типа после проведенного лечения отмечалось в группе комбинированной терапии. Монотерапия амлодипином в большей степени оказывала положительный эффект на жесткость сосудистой стенки, чем лечение лозартаном.

2. Наибольшая достоверно значимая динамика в снижении функциональной активности тромбоцитов отмечалась в группе лозартана и комбинированной терапии, при этом статистически значимых различий между данными группами выявить не удалось. На фоне лечения амлодипином достоверной динамики в снижении спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов не отмечалось.

3. При исследовании основных показателей гемостаза до и после лечения в трех группах не было отмечено достоверных различий в плазменных факторах свертывающей и противосвертывающей систем крови.