Трансплантация печени — оперативное вмешательство, в результате которого печень, пораженная патологическим процессом, заменяется на удовлетворительно функционирующий трансплантат [1].
Трансплантация печени является наиболее эффективным и часто единственным радикальным методом лечения больных с терминальной стадией хронических диффузных болезней печени, фульминантной печеночной недостаточностью, злокачественными и доброкачественными опухолями.
В 1958 году Ф. Мур описал методику ортотопической трансплантации печени у собак. Первую пересадку печени у человека после большой экспериментальной работы провел 1 марта 1963 года американский хирург Т. Старлзом в Университете Колорадо (Денвер, Колорадо) (рис. 1). Пациент умер от кровопотери. В течение следующих трех лет он выполнил еще пять операций, но реципиенты не жили дольше 7 месяцев. В 1967 году Т. Старлз впервые применил антилимфоцитарную сыворотку и смог осуществить успешную трансплантацию печени.
В 1967 году Р. Калне сделал первую ортотопическую трансплантацию печени в Великобритании, в 1969 году А. Гутгеманн — в Германии. Затем крупные клинические программы были начаты в Англии (Р. Калне, Дж. Виллиамс, 1972), Германии (Р. Пичелмайер) и Франции (Х. Бисмус, 1974). По данным Т. Старлза, концепция пересадки печени появилась в медицинской литературе в 1955 году, когда С. Велч (Облбани, США) опубликовал методику трансплантации дополнительной аллогенной печени в полости таза собаки. Полную замену печени в эксперименте на собаке произвел в 1959 году Дж. Канон (Сан-Франциско, США).
В это время в СССР эксперимент по ортотопической трансплантации печени на животных под руководством В. П. Демихова проводил А. Б. Швейковский, но собаки не выжили в сроки более полутора суток. В России также широко известны экспериментальные работы В. И. Шумакова, Э. И. Гальперина, Е. А. Неклюдовой, Ю. М. Лопухина, посвященные гетеротопической трансплантации печени.
К 1977 году в мире было проведено 200 подобных операций. В этот период технические проблемы были преодолены. В 1979 году Р. Калне впервые применил Циклоспорин у двух пациентов, которым была проведена трансплантация печени. С тех пор результаты этого вмешательства значительно улучшились, и в настоящее время трансплантация печени является эффективным средством лечения острой и хронической печеночной недостаточности.
Выживаемость пациентов в течение 1 и 5 лет составляет 90 и 70 % соответственно. Вследствие возросшего числа реципиентов на фоне увеличения распространенности хронических заболеваний печени и повышения осведомленности о трансплантации возникла относительная нехватка донорских органов и увеличение смертности в листе ожидания [2].
В 1981 году Х. Бисмуз (Франция) предложил трансплантацию редуцированной в размерах печени. Такая операция проводилась тогда, когда размеры донорской печени превышают размеры ложа печени у реципиента. При этом ис пользуется целая печень, резекцию которой производят после изъятия у трупного донора. Дальнейшее развитие техники ортотоксической трансплантации печени предложил Р. Пичлмайер (Германия, 1988), который использовал одну донорскую печень для пересадки сразу двум реципиентам.
В 1990 году Р. Пичлмайер, основываясь на опытах трансплантационных технологий, предложил методику экстракорпорального выполнения обширных резекций печени с последующей ее репликацией. При этом производилась операция разделения печени на две части — либо in situ, либо ex situ после ее изъятия у трупного донора [3].
Конец 80-х годов ознаменовался появлением и развитием нового направления — трансплантации фрагментов печени от живых доноров (С. Раджа, Бразилия, 1988; Р. Стронг, Австралия, 1989; Ч. Броелч, США, 1989).
В феврале 1990 года первую в России ортотопическую пересадку печени в клинике сделала бригада под руководством профессора А. К. Ерамишанцева (С. В. Готье, О. Г. Скипенко, А. В. Пугаев, В. М. Лебезев) в Российском научном центре хирургии имени академика Б. В. Петровского РАМН. В 1997 году начала успешно развиваться программа трансплантации части печени от живого родственного донора, что особенно было важно для тяжелобольных детей (С. В. Готье, О. М. Цирульникова). В последующем были начаты программы пересадки печени в других центрах и городах России [4].
За минувшие полвека трансплантация печени из разряда единичных экспериментальных исследований на животных и первых клинических попыток перешла в разряд рутинных операций для многих трансплантационных центров. К настоящему времени в мире ежегодно выполняется более 100 тыс. трансплантаций солидных органов. Так, в 2011 году в 103 странах было выполнено 23 721 трансплантация печени (17,8 % от живых доноров). В 1985–2011 годах количество выполненных трансплантаций печени в США составляло около 100 000 случаев, а частота выполняемых к настоящему времени в США трансплантаций — около 20 на 1 млн населения.
Ведущие европейские трансплантационные центры также демонстрируют высокую трансплантационную активность: Франция — 19,3 на 1 млн населения, Италия — 16,6, Испания — 23,3, Великобритания — 14,3, Сербия — 26,7 на 1 млн населения.
По данным Европейского регистра трансплантации печени на декабрь 2013 года в Европе общее количество выполненных трансплантаций составило 118 364 случая.
Несмотря на имеющуюся законодательную базу, в России остро стоит проблема посмертного донорства, что объясняет низкий уровень трансплантационной активности. В соответствии с данными Регистра по донорству и трансплантации в 2013 году в России выполнено 1400 трансплантаций органов, включая 273 трансплантации печени. На долю родственников трансплантации фрагментов печени пришлось чуть менее половины вмешательств.
При отборе пациентов для трансплантации печени анализ рисков и пользы должен осуществляться с учетом риска хирургического вмешательства, иммуносупрессии, рецидивов заболевания и потенциальных преимуществ трансплантации. Таким образом, для каждого пациента требуется индивидуальная оценка прогноза. Органы распределяются в соответствии с группами крови. Выбор оптимального срока направления пациента на трансплантацию может быть трудным: в слишком ранние сроки пациент может не соответствовать критериям, а в слишком поздние его состояние может быть тяжелым, препятствующим проведению пересадки печени [5].
После того как были исчерпаны возможности консервативного лечения и установлена необходимость трансплантации печени, требуется ответить на три вопроса:
1. Сможет ли пациент перенести операцию в ранний послеоперационный период?
2. Будет ли пациент привержен к терапии и режиму, которые необходимо соблюдать для выживания, после трансплантации печени?
3. Есть ли у пациента сопутствующие заболевания, которые могут скомпрометировать его выживание или функцию трансплантата?
Показания к трансплантации печени:
– терминальная стадия хронических диффузных заболеваний печени:токсические (в том числе и алкогольной этиологии); аутоиммунные; вирусные; холестатические; сосудистые;
– нарушения метаболизма на фоне врожденных дефектов развития гепатоцита (болезнь Вильсона-Коновалова, муковисцидоз, протопорфирия, галактоземия, болезнь Гоше);
– острая печеночная недостаточность, не поддающаяся консервативной терапии (фульминантное течение острого вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, острая жировая дистрофия печени);
– очаговые образования печени (гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, гепатобластома, саркома);
– ретрансплантация печени (первичное отсутствие функции трансплантанта, тромбоз артерии трансплантанта, хроническое отторжение трансплантанта).
Для оценки прогноза выживаемости пациента в листе ожидания и выработке показаний на его основе в большинстве центров мира используют расчетный критерий MELD. Показания к трансплантации печени у пациента имеются при уровне MELD более 15.
Оценка противопоказаний к трансплантации печени всегда является более ответственным процессом, чем оценка показаний. К более или менее явным «абсолютным» противопоказаниям к трансплантации печени, при наличии которых трансплантация печени не должна обсуждаться, следует отнести следующие обстоятельства.
Противопоказания к трансплантации печени.
Абсолютные:
– активное злоупотребление алкоголем или злоупотребление психоакивными веществами;
– рак внепеченочной локализации;
– полиорганная недостаточность;
– тяжелая сердечно-легочная декомпенсация;
– неконтролируемая системная инфекция;
– синдром приобретенного иммунодефицита;
– тяжелые психические заболевания, устойчивые к лечению.
Относительные:
– возраст более 70 лет;
– высокий кардиологический или анестезиологический риск;
– тромбоз портальной вены с вовлечением мезентериальной венозной системы;
– множество сопутствующих заболеваний.
Инфекция ВИЧ в настоящее время уже не рассматривается как противопоказание к трансплантации печени. При ВИЧ-инфекции требуется поддерживать содержание CD4+ более 100 клеток/мл и неопределяемый уровень вирусной нагрузки. Особенно тщательно взвешиваются обстоятельства при коинфекции ВИЧ и НСV из-за быстрого рецидива и прогрессирования поражения печени после трансплантации.
В большинстве центров трансплантации выдвигается условие шестимесячной алкогольной абстиненции. Алкогольный гепатит продолжает рассматриваться как противопоказание к трансплантации печени.
Верхнего возрастного предела для трансплантации печени не существует. Клиническая ситуация оценивается индивидуально.
При морбидном ожирении результаты трансплантации печени хуже. Увеличивается частота сердечно-сосудистых осложнений. В каждом клиническом случае необходима индивидуальная оценка способности пациента перенести серьезное хирургическое вмешательство, долгосрочную иммуносепрессию, требования выполнять все условия по наблюдению и лечению после трансплантации. Решение о возможности трансплантации печени принимается консилиумом врачей, в состав которого входят гепатолог, хирург-трансплантолог, анестезиологреаниматолог, социальный работник, при необходимости нарколог.
Забор органов для трансплантации может производиться от доноров при констатации клинической смерти. В странах Дальнего Востока распространена трансплантация печени от живых родителей доноров детям. Как правило, от донора забирают левую долю печени. Целая печень донора также может быть разделена и распределена между двумя нуждающимися в трансплантации пациентами, как правило, взрослым и ребенком. Вспомогательная трансплантация печени подразумевает гетеротопную пересадку фрагмента нормальной печени донора, при этом собственный орган остается на месте. Такая тактика применяется редко, но она позволяет простимулировать регенерацию печени пациента, особенно при развитии ОПН. Трансплантация печени по принципу домино подразумевает пересадку структурно неизмененной печени, но имеющей метаболические отклонения Клинические проявления метаболического дефицита у реципиента обычно проявляются не ранее чем через 10–20 лет.
Техника изъятия трансплантанта печени и его последующей имплантации претерпевает постоянные эволюционные изменения, направленные на улучшение результатов и расширение возможностей метода в лечении хронических необратимых заболеваний печени. Трансплантация печени от донора в состоянии смерти мозга подразумевает выполнение вмешательства по изъятию и консервации органа с последующей имплантацией реципиенту в ортотопическую позицию. Хирургическая операция, как правило, продолжается около 6 часов, часто сопровождается выраженной кровопотерей.
По данным различных трансплантационных центров, трансплантацию печени благополучно переносят более 90 % больных. Выживание реципиентов трупной печени в течение 3 месяцев — 93,2 %. Общая годичная выживаемость пациентов после трансплантации печени составляет 91 %, трехлетняя — 89 %, пятилетняя — 82 %. При родственных трансплантациях печени в течение первых трех месяцев выживают 96,3 % больных, одного года — 92,1 %, трех лет — 83,1 %, пяти лет — 76,9 % больных.
После проведения трансплантации печени всем пациентам проводится иммуносупрессивная терапия, выбор типа которой зависит от множества факторов:
В качестве первой линии обычно применяется сочетание иммуносупрессора, ингибитора кальциневрина и глюкокортикоида. Для обеспечения адекватной дозировки и снижения риска токсических реакций необходимо проводить мониторинг концентрации ингибитора кальциневрина в сыворотке крови. Целевые уровни по истечении трех месяцев составляют 5–10 нг/мл для Такролимуса и 100–150 нг/мл для Циклоспорина. Другие иммунодепрессанты могут быть присоединены позднее. Необходимо обдуманно подходить к дозированию иммунодепрессантов, взвешивать их возможное влияние на функцию трансплантанта, функцию почек, учитывать побочные эффекты, что особенно важно в отношении ингибитора кальциневрина. Иммуносупрессия проводится на протяжении всей жизни, в редких случаях наблюдается развитие иммунологической толерантности к трансплантанту.
Реакции клеточного отторжения подразделяются на сверхострые (встречаются редко, при несовместимости по антигенам АВО), острые (возникают примерно у трети пациентов в течение первых трех месяцев после трансплантаиции) и хронические (в виде прогрессирующей деструкции желчных протоков с развитием дуктопении и недостаточности функции трансплантанта). Реакция острого клеточного отторжения может протекать бессимптомно или с появлением лихорадки и боли в верхнем правом квадранте живота. Лечение острой реакции отторжения проводится путем увеличения дозы иммуносупрессантов с применением или без применения глюкокортикоидов в высоких дозах в зависимости от тяжести отторжения.
Осложнения после трансплантации печени разделяются на ранние (наблюдаются в сроке менее трех месяцев — инфекционные, утечка желчи, стриктура в местах анастомозов) и отсроченные (по истечении 12 месяцев — стриктуры вне анастомозов, образование желчных камней, прогрессирующее нарушение функции печени, метаболические нарушения, злокачественные опухоли, сахарный диабет). Послеоперационная летальность при трансплантации печени составляет 10–20 %.
Осложнения в ближайшем послеоперационном периоде:
– внутрибрюшное кровотечение (нередко возникает из острых язв ЖКТ, возможна перфорация стрессовых язв);
– первичное отсутствие функции печени после включения в кровоток (5–10 % больных) в результате ишемического повреждения донорской печени на этапах кондиционирования донора и в процессе ее консервации;
– истечение желчи из области желчных анастомозов (14–19 % случаев);
– тромбоз печеночной артерии (10 %);
– острая реакция отторжения (25– 70 %);
– инфекционные осложнения (65 %): микст-инфекции (35 %), бактериальные (16 %), вирусные (8 %) и грибковые (6 %).
Осложнения в отдаленные сроки после операции:
хроническая реакция отторжения;
– тромбоз печеночной артерии;
– стриктура желчного анастомоза;
– инфекционные заболевания;
– рецидив основного заболевания в трансплантанте;
– развитие лимфопролиферативных заболеваний (лимфом) и злокачественных опухолей различной этиологии.
Большинство больных, переживших первые месяцы после операции и избежавших хронической реакции отторжения и неизлечимых инфекций, живут полноценной жизнью. Иммуносупрессивная терапия проводится пожизненно, и большинству больных удается к этому привыкнуть. Выполнению врачебных предписаний может помешать психосоциальная дезадаптация, но она встречается довольно редко. По данным одного из исследований, примерно 85 % людей с трансплантированной печенью сами зарабатывают себе на жизнь. Некоторые женщины беременеют и рожают здоровых доношенных детей.