По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 615.453.2 DOI:10.33920/med-13-2404-04

Теоретические и практические особенности лиофилизации лекарственных препаратов (обзор литературы)

Антонова Татьяна Владимировна магистрант, федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», Российская Федерация, г. Москва, е-mail: information@rudn.ru, dgesica2702@mail.ru

В статье исследованы теоретические и практические особенности применения способа лиофилизации лекарственных средств. Актуальность. Для повышения срока годности многих натуральных продуктов и замедления скорости необратимых изменений из-за физических, химических или биологических факторов, научным сообществом был разработан ряд методов. Они включают в себя заморозку, химическую стабилизацию, стерилизацию и другие. Однако применение каждого из них имеет свои ограничения. Лиофилизация представляет собой один из эффективных способов обработки нестабильных соединений, который способствует продлению их срока годности и сохранению биологической активности. Это высокотехнологичный процесс, который требует тщательного выявления и настройки определённых параметров для его успешного выполнения. Основой эффективности является экспериментальное определение ключевых характеристик, включая температуру, давление и время высушивания. Именно данные факторы напрямую влияют на качество и стабильность конечного препарата. Целью статьи является выделение теоретических и практических аспектов использования методики лиофилизации в качестве повышения эффективности действия различных лекарственных средств. В статье представлен наукометрический анализ зарубежных и отечественных научных публикаций в сфере «лиофилизации лекарственных веществ». Поисковые системы позволили сформировать и проанализировать массив из 20 публикаций, проиндексированных в базах данных eLibrary, Web of Science и Scopus, а также представленных в онлайн-формате. Результатом исследования является проведение обзора представленных научно-практических исследований по выбранной тематике, даны авторские выводы. Выделены некоторые трудности, которые возникают при проведении лиофилизации, представлены опытные эксперименты в данном направлении.

Литература:

1. Khandagale, P. M., Bhairav, B., Saudagar, R. B., Lyophilization Technique: A Review. Asian Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 2016;6 (4): p. 269–276.

2. Лиофилизация // URL: https://radsubstance.com/ru/lyophilization/ (дата обращения: 15.05.2024).

3. Searles J.A. Freezing and Annealing Phenomena in Lyophilization. In: Freezedrying/lyophilization of pharmaceutical and biological products. Eds.L. Rey, J.C. May. New York: Informa Healthcare 2016:52–81.

4. Чемисова ОС, Сагакянц ММ, Голенищева ЕН, Полеева МВ, Морозова ИВ. Лиофилизация коллекционных штаммов холерных вибрионов на аппарате коллекторного типа с использованием адсорбентов. Бактериология. 2018;3 (4):16–20/

5. Assegehegn G, Brito-de la Fuente E, Franco JM, Gallegos C. The importance of understanding the freezing step and its impact on freeze-drying process performance. J Pharm Sci. 2019;108 (4):1378-95.https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.11.039.

6. Блынская Е. В, Тишков C. В, Алексеев К. В, Минаев C.В. Математическое моделирование этапа замораживания в технологии лиофилизированных лекарственных форм. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17 (2):15–21.

7. Wang GQ, Pu J, Yu XQ, Xia YJ, Ai LZ. Influence of freezing temperature before freeze-drying on the viability of various Lactobacillus plantarum strains. J Dairy Sci. 2020;103 (4):3066–75. https://doi. org/10.3168/jds.2019–17685

8. Jena S, Krishna Kumar NS, Aksan A, Suryanarayanan R. Stability of lyophilized albumin formulations: role of excipient crystallinity and molecular mobility. IntJ Pharm. 2019; 569:118568. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118568

9. Piszkiewicz S, Pielak GJ. Protecting enzymes from stress-induced inactivation. Biochemistry. 2019;58 (37):3825–33. https://doi.org/10.1021/acs.biochem.9b00675

10. Блынская, Е.В. Технологические подходы к совершенствованию процесса лиофилизации белковых и пептидных лекарственных препаратов / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев // Российский биотерапевтический журнал. 2017;16 (1):6–11. DOI 10.17650/1726-9784-201716-1-6-11.];

11. Horn J, Friess W. Detection of collapse and crystallization of saccharide, protein, and mannitol formulations by optical fibers in lyophilization. Front Chem.2018;6:4

12. Banga A.K. Therapeutic peptides and proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems. 3rd ed. Atlanta: CRC Press, 2015: 139–67.

13. Воропаев А.А., Фадейкина О.В., Ермолаева Т.Н., Давыдов Д.С. Лиофилизация бактериальных тест-штаммов в аппарате коллекторного типа: влияние параметров замораживания и высушивания, объема заполнения ампул и плотности ватного фильтра. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023;23 (3):348–360. https://doi.org/10.30895/2221996X-2023-23-3-348-360

14. Особенности лиофилизации нанолипосомального препарата / В.Г. Пушкарь, К.А. Ротов, И.В. Новицкая, Е.А. Снатенков // Тонкие химические технологии. 2016;11 (5):81–86.

15. Пушкарь В.Г., Новицкая И.В., Кулаков М.Я., Павлова К.А., Степурина А.М. Способ лиофильной сушки эритроцитарного диагностикума: пат. 2476791 Рос. Федерация. № 2011127595/06; заявл. 05.07.2011; опубл. 27.02.2013. Бюл. № 6.

16. Хашем А. Определение оптимального содержания криопротектора при лиофилизации липосомальной лекарственной формы производного индолокарбазола — ЛХС-1208 / А. Хашем, И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, М.В. Дмитриева, 24 Л.А. Король, А.П. Полозкова, О.Л. Орлова // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием имени А.Ю. Барышникова «Отечественные противоопухолевые препараты». — Москва. 2017:4–5.

17. Гулякин, И.Д. Оценка качества лиофилизированной липосомальной лекарственной формы производного индолокарбазола — ЛХС-1208 / И.Д. Гулякин, А. Хашем, М.В. Дмитриева, Л.Л. Николаева, Е.В. Игнатьева, Н.А. Дмитричева, И.В. Ярцева, Л.А. Король // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием имени А.Ю. Барышникова «Отечественные противоопухолевые препараты». — Москва. 2017:27.

18. Гулякин, И.Д. Разработка новой технологии получения лекарственной формы для внутривенного введения производного индолокарбазола ЛХС-1208 / И.Д. Гулякин, А. Хашем, Л.Л. Николаева, М.В. Дмитриева, Д.А. Афанасьева, М.А. Барышникова, Н.А. Оборотова, А.В. Ланцова // Российский биотерапевтический журнал. 2016;15 (2):55–60.

19. Peiren J, Hellemans A, de Vos P. Impact of the freeze-drying process on product appearance, residual moisture content, viability, and batch uniformity of freeze-dried bacterial cultures safeguarded at culture collections. Appl Microbiol Biotechnol. 2016;100 (14):6239–49. https://doi.org/10.1007/ s00253-016-7359-1

20. Patel S.M., Nail S.L., Pikal M.J., Geidobler R., Winter G., Hawe A., et al. Lyophilized drug product cake appearance: what is acceptable? J Pharm Sci. 2017;106 (7):1706–21.

1. Khandagale P.M., Bhairav B., Saudagar R.B. Lyophilization technique: an overview. Asian Journal of Research in Pharmaceutical Sciences. 2016; 6 (4): pp. 269–276.

2. Biography // URL: https://radsubstance.com/ru/lyophilization / (accessed: 05/15/2024).

3. Searles J.A. Phenomena of freezing and annealing during lyophilization. In the book: Freeze-drying of pharmaceutical and biological products. Edited by L. Ray, J.S. May. New York: Informa Healthcare, 2016: 52–81.

4. Chemisova O.S., Sagakiants M.M., Golenishcheva E.N., Poleeva M.V., Morozova I.V. Liofilizatsiia kollektsionnykh shtammov kholernykh vibrionov na apparate kollektornogo tipa s ispolzovaniem adsorbentov [Lyophilization of collection strains of cholera vibrions on a collector-type apparatus using adsorbents]. Bakteriologiia [Bacteriology]. 2018;3 (4):16–20. (In Russ.)

5. Assegehegn G., Brito de la Fuente E., Franco D.M., Gallegos K. It is important to understand the freezing stage and its effect on the effectiveness of the freeze drying process. Pharmaceutical science. 2019;108 (4):1378–95. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.11.039.

6. Blynskaia E. V, Tishkov S. V, Alekseev K. V, Minaev S.V. Matematicheskoe modelirovanie etapa zamorazhivaniia v tekhnologii liofilizirovannykh lekarstvennykh form [Mathematical modeling of the freezing stage in the technology of lyophilized dosage forms]. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal [Russian Biotherapeutic Journal]. 2018;17 (2):15–21. (In Russ.)

7. Wang G.K., Pu J., Yu. H., Xia Yu. J., Ai L.Z. The effect of freezing temperature before freeze-drying on the viability of various strains of Lactobacillus plantarum. J Dairy Science. 2020;103 (4):3066–75. https://doi.org/10.3168/jds.2019–17685

8. Jena S., Krishna Kumar N.S., Aksan A., Suryanarayanan R. Stability of lyophilized albumin formulations: the role of filler crystallinity and molecular mobility. IntJ Pharm. 2019; 569:118568. https:// doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118568

9. Piszkiewicz S., Pilak G.Ya. Protection of enzymes from stress-induced inactivation. Biochemistry. 2019;58 (37):3825–33. https://doi.org/10.1021/acs.biochem.9b00675

10. Blynskaia, E.V. Tekhnologicheskie podkhody k sovershenstvovaniiu protsessa liofilizatsii belkovykh i peptidnykh lekarstvennykh preparatov [Technological approaches to improving the lyophilization process of protein and peptide drugs] / E.V. Blynskaia, S.V. Tishkov, K.V. Alekseev // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal [Russian Biotherapeutic Journal]. 2017;16 (1):6–11. DOI 10.17650/172 6-9784-2017-16-1-6-11. (In Russ.)

11. Horn J., Friss W. Detection of decomposition and crystallization of saccharide, protein and mannitol compositions using optical fibers during lyophilization. Front Chem.2018;6:4

12. Banga A.K. Therapeutic peptides and proteins: formulation, processing and delivery systems. 3rd ed. Atlanta: CRC Press, 2015: 139–67.

13. Voropaev A.A., Fadeikina O.V., ErmolaevaT.N., Davydov D.S.Liofilizatsiia bakterialnykh test-shtammov v apparate kollektornogo tipa: vliianie parametrov zamorazhivaniia i vysushivaniia, obiema zapolneniia ampul i plotnosti vatnogo filtra [Lyophilization of bacterial test strains in a collector-type apparatus: the effect of freezing and drying parameters, ampoule filling volume and cotton filter density]. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie [Biologics. Prevention, Diagnosis, Treatment]. 2023;23 (3):348–360. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-348-360. (In Russ.)

14. Osobennosti liofilizatsii nanoliposomalnogo preparata [Features of lyophilization of a nanoliposomal preparation] / V.G. Pushkar, K.A. Rotov, I.V. Novitskaia, E.A. Snatenkov // Tonkie khimicheskie tekhnologii [Fine Chemical Technologies]. 2016;11 (5):81–86. (In Russ.)

15. Pushkar V.G., Novitskaia I.V., Kulakov M. Ia., Pavlova K.A., Stepurina A.M. Sposob liofilnoi sushki eritrotsitarnogo diagnostikuma [Method of lyophilic drying of erythrocyte diagnosticum]: pat. 2476791 Russian Federation. No. 2011/127595/06; application 05.07.2011; publ. 27.02.2013. Bul. No. 6. (In Russ.)

16. Khashem A. Opredelenie optimalnogo soderzhaniia krioprotektora pri liofilizatsii liposomalnoi lekarstvennoi formy proizvodnogo indolokarbazola — LKhS-1208 [Determination of the optimal cryoprotector content during lyophilization of the liposomal dosage form of indolocarbazole derivative — LHS-1208] / A. Khashem, I.D. Guliakin, L.L. Nikolaeva, M.V. Dmitrieva, L.A. Korol, A.P. Polozkova, O.L. Orlova // Materials for the IV All-Russian Scientific and Practical Conference with international participation named after A. Iu. Baryshnikov «Domestic Antitumor Drugs». — Moscow. 2017:4–5. (In Russ.)

17. Guliakin, I.D. Otsenka kachestva liofilizirovannoi liposomalnoi lekarstvennoi formy proizvodnogo indolokarbazola — LKhS-1208 [Quality assessment of the lyophilized liposomal dosage form of the indolocarbazole derivative — LHS-1208] / I.D. Guliakin, A. Khashem, M.V. Dmitrieva, L.L. Nikolaeva, E.V. Ignatieva, N.A. Dmitricheva, I.V. Iartseva, L.A. Korol // Materials for the IV All-Russian Scientific and Practical Conference with international participation named after A. Iu. Baryshnikov «Domestic Antitumor Drugs». — Moscow. 2017:27. (In Russ.)

18. Guliakin, I.D. Razrabotka novoi tekhnologii polucheniia lekarstvennoi formy dlia vnutrivennogo vvedeniia proizvodnogo indolokarbazola LKhS-1208 [Development of a new technology for obtaining a dosage form for intravenous administration of indolocarbazole derivative LHS-1208] / I I.D. Guliakin, A. Khashem, L.L. Nikolaeva, M.V. Dmitrieva, D.A. Afanasieva, M.A. Baryshnikova, N.A. Oborotova, A.V. Lantsova // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal [Russian Biotherapeutic Journal]. 2016;15 (2):55–60. (In Russ.)

19. Peiren J., Hellemans A., de Vos P. The effect of the freeze-drying process on the appearance of the product, the residual moisture content, viability and uniformity of the batch of freeze-dried bacterial cultures stored in culture collections. Application of microbiological biotechnologies. 2016;100 (14):6239–49. https://doi.org/10.1007/s00253-016-7359-1

20. Patel S.M., Nail S.L., Pikal M. J., Heydobler R., Winter G., Hou A. et al. The appearance of a lyophilized drug: which one is acceptable? J Pharm Sci. 2017;106 (7):1706–21.

Процесс лиофилизации (далее ПЛ), также известный как сублимационная или лиофильная сушка, является методом обработки, который основывается на физическом процессе удаления влаги из материала. Он включает в себя заморозку вещества, уменьшение давления в системе и удаление твердого растворителя через сублимацию. Важной особенностью ПЛ является то, что он не требует нагрева [1].

Изначальное применение метода лиофилизации для сушки растительных и животных тканей было осуществлено Р. Альтманном, профессором из Германии. Со временем было разработано устройство с электрическим насосом для создания вакуума, что стало основой для первого патента на лиофилизатор, полученного двумя независимыми изобретателями. С начала 1950-х годов, ПЛ начал активно использоваться в пищевой и фармацевтической промышленности, превратившись в универсальный инструмент [2].

Актуальность. Анализ ключевых аспектов теории и практики применения ПЛ для сохранения свойств различных лекарственных средств (ЛС) становится особенно значимым. Это связано с тем, что такие методы не только обеспечивают сохранение структурной целостности ЛС, но и способствуют улучшению его биологических характеристик [3].

Целью статьи является выделение теоретических и практических аспектов использования методики лиофилизации в качестве повышения эффективности действия различных ЛС.

В статье представлен наукометрический анализ зарубежных и отечественных научных публикаций в сфере «лиофилизации ЛС». Поисковые системы позволили сформировать и проанализировать массив из 20 публикаций, проиндексированных в базах данных eLibrary, Web of Science и Scopus, а также представленных в онлайн-формате.

Результаты исследования. Существуют две разновидности лиофильных устройств: коллекторные и камерные. Аппараты камерного типа требуют особых доработок для соответствия стандартам биологической безопасности, особенно при работе с тест-штаммами III и IV групп патогенности. В этих системах ампулы размещаются на полках внутри камеры, где и происходит процесс высыхания. В отличие от них, аппараты коллекторного типа обладают встроенными конденсаторами для подключения замороженных ампул и не требуют дополнительной адаптации, что делает их идеальными для обработки особо опасных инфекционных агентов [4, 5].

Для Цитирования:
Антонова Татьяна Владимировна, Теоретические и практические особенности лиофилизации лекарственных препаратов (обзор литературы). Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2024;4.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: