По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 10.33920/med-01-1912-04

Синаптическая дисфункция на ранних стадиях болезни Альцгеймера

Воробьев С. В. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, г. Санкт-Петербург, e-mail: sergiognezdo@yandex.ru.
Лобзин В. Ю. Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова, г. Санкт-Петербург.
Емелин А. Ю. Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова, г. Санкт-Петербург.
Миночкин А. К. Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова, г. Санкт-Петербург.

Одной из важнейших задач, которые приходится решать современной медицине, является проблема деменции. Наблюдающийся неуклонный рост количества больных, страдающих нарушениями высших мозговых функций, ставит ее в ряд наиболее значимых вызовов для общества, требующих ответа. Среди причин деменции ведущее место занимает болезнь Альцгеймера. Несмотря на значимые успехи, достигнутые при изучении патогенеза данного заболевания, отдельные механизмы его развития до сих пор не исследованы или остаются предметом дискуссии. Имеющиеся пробелы не позволяют разработать высокоэффективные средства лечения и успешно бороться с этим недугом. Применяемые в клинической практике в настоящее время препараты, к сожалению, оказывают лишь временный эффект, тормозя развитие болезни Альцгеймера, но не способствуют излечению или длительной стабилизации состояния пациентов. Новые данные о патогенезе нейродегенерации, особенно ранних этапов ее развития, несомненно, помогут в решении этой проблемы. Нами исследовано содержание в ликворе ряда специфических белков, отражающих процессы нейродегенерации и нарушения синаптической функции, у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями амнестического типа. Было установлено, что для больных с данной патологией характерным является значительное снижение содержания в цереброспинальной жидкости патологического белка β-амилоида, а также резкое повышение тау-протеина. Данные изменения свидетельствуют о наличии глубоких структурных нарушений со стороны нейронов, формирующихся уже на додементной стадии болезни Альцгеймера. На этом фоне нами также установлено уменьшение содержания в ликворе синаптических белков — синапсина 1 и синтаксина 1А. Эти протеины являются активными участниками реализации везикулярного цикла, с помощью которого происходит выделение нейромедиаторов в синаптическую щель. Обнаруженные изменения свидетельствуют о возможном нарушении действия этого механизма, носящего многовекторный характер и приводящего к развитию нейротрансмиттерной недостаточности.

Литература:

1. Ашмарин И. П. Биохимия мозга / И. П. Ашмарин [и др.]. — СПб.: Изд-во СПбУ, 1999. — 328 с.

2. Воробьев С. В. Нарушение синаптической передачи в патогенезе посттравматических когнитивных нарушений // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2014. — № 2 (46). — С. 67–72.

3. Емелин А. Ю. Когнитивные нарушения: руководство для врачей / А. Ю. Емелин, В. Ю. Лобзин, С. В. Воробьев. — М., 2019. — 416 с.

4. Зефиров А. Л. Медиаторы и синапсы / А. Л. Зефиров [и др.]. — Казань: КГМУ, 2003. — 65 с.

5. Зефиров А. Л. Везикулярный цикл в пресинаптическом окончании // Росс. физиол. журн. — 2007. — Т. 93. — № 5. — С. 544–562.

6. Коберская Н. Н. Современные представления о факторах риска, диагностике и терапии болезни Альцгеймера (по материалам Международной конференции Ассоциации болезни Альцгеймера, Лондон, 2017) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2017. — Т. 9. — № 3. — С. 81–87.

7. Лобзин В. Ю. Ликворологические биомаркеры нейродегенерации в ранней диагностике когнитивных нарушений / В. Ю. Лобзин, А. Ю. Емелин, Л. А. Алексеева // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2013. — № 4. — Т. 44. — С. 15–20.

8. Лобзин С. В. Пункции и блокады в неврологии. — СПб.: Гиппократ, 2007. — 136 с.

9. Науменко А. А. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера / А. А. Науменко, И. С. Преображенская // Медицинский совет. — 2015. — № 5. — С. 46–52.

10. Постановление Правительства РФ от 01.12.2004 № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих» (с изм. и доп. от 13.07.2012).

11. Пузин С. Н. Медико-социальные аспекты здоровья населения. Современные подходы к профилактике социально значимых заболеваний / С. Н. Пузин, М. А. Шургая, О. Т. Богова // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. — 2013. — № 3. — С. 3–10.

12. Татарникова О. Г. Бета-амилоид и тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства / О. Г. Татарникова, М. А. Орлов, Н. В. Бобкова // Успехи биологической химии — 2015. — Т. 55. — С. 351–390.

13. Albert M. S. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease / M. S. Albert, S. T. DeKosky, D. Dickson // Alzheimer’s Dement. — 2011. — Vol. 7 (3). — P. 270–279.

14. Calderon-Garcidueñas A. L. Alzheimer disease / A. L. Calderon-Garcidueñas, С. Duyckaerts // Handb. Clin. Neurol. — 2017. — Vol. 145. — P. 325–337.

15. Cline E. N. The Amyloid-β Oligomer Hypothesis: Beginning of the Third Decade / E. N. Cline, M. A. Bicca, K. L. Viola, W. L. Klei // J. Alzheimers Dis. — 2018. — Vol. 64. — Suppl 1. — P. 567–610.

16. Crary J. Primary agerelated tauopathy (PART): a common pathology associated with human aging / J. Crary, J. Trojanowski, J. Schneider [et al.] // Acta Neuropathol. — 2014. — Vol. 128. — P. 755–766.

17. Dementia. Fact sheet N°362. March 2015 [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs362/en/ (дата обращения: 21.07.2015).

18. Heuser J. E. Review of electron microscopic evidence favouring vesicle exocytosis as the structural basis for quantal release during synaptic transmission // Q. j. exp. physiol. — 1989. — Vol. 74. — № 7. — P. 1051–1069.

19. Jack C. Rates of beta-amyloid accumulation are independent of hippocampal neurodegeneration / C. Jack, H. Wiste, D. Knopman [et al.] // Neurology. — 2014. — Vol. 82. — P. 1605–1612.

20. Kolarova M. Structure and pathology of tau protein in Alzheimer disease / M. Kolarova, F. García-Sierra, A. Bartos [et al.] // Int. J. Alzheimers Dis. — 2012. — Vol. 2012. — Article ID 731526. — 13 p.

21. Lang T. Core Proteins of the Secretory Machinery / T. Lang, R. Jahn // Pharmacology of neurotransmitter release. — Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2008. — Р. 107–127.

22. Livingston G. Dementia, prevention, intervention and care / G. Livingston, A. Sommerlad, V. Orgeta [et al.] // Lancet. — 2017. — Vol. 390 (10113). — P. 2673–2734.

23. Manzano-Palomo S. Neurotransmitters in Alzheimer’s disease / S. Manzano-Palomo, M. A. De la MorenaVicente, M. S. Barquero // Rev. Neurol. — 2006. — Vol. 42 (6). — P. 350–353.

24. McKhann G. M. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease / G. M. McKhann, D. S. Knopman, H. Chertkow [et al.] // Alzheimers Dement. — 2011. — Vol. 7. — № 3. — P. 263–269.

25. Nizynski B. Amyloidogenesis of Tau protein / B. Nizynski,W. Dzwolak, K. Nieznanski // Protein. Sci. — 2017. — Vol. 26 (11). — P. 2126–2150.

26. Petersen R. C. Consensus on mild cognitive impairment / R. C. Petersen, J. Touchon // Research and practice in AD. EADS-ADCS joint meeting. — 2005. — Vol. 10. — P. 24–32.

27. Rosenmann H. CSF biomarkers for amyloid and tau pathology in Alzheimer’s disease // J. Mol. Neurosci. — 2012. — Vol. 47. — P. 1–14.

28. Scheff S. W. Is synaptic loss a unique hallmark of Alzheimer’s disease? / S. W. Scheff ,J. H. Neltner, P. T. Nelson // Biochem. Pharmacol. — 2014. — Vol. 88 (4). — P. 517–528.

29. Tu S. Oligomeric Aβ-induced synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease / S. Tu., S. Okamoto, S. A. Lipton, H. Xu // Mol. Neurodegener. — 2014. — Vol. 14. — P. 9–48.

30. Wimo A. The worldwide costs of dementia 2015 and comparisons with 2010 / A. Wimo, M. Guerchet, G. C. Ali [et al.] // Alzheimers Dement. — 2017. — Vol. 13 (1). — P. 1–7.

Высокая актуальность болезни Альцгеймера признана во всем мире, что связано как с ее широким распространением, так и существенным негативным влиянием, оказываемым на подверженных ей индивидуумов и человеческое общество в целом. В 2017 г. в мире было зарегистрировано около 47 млн пациентов с деменцией. При этом прогнозируется увеличение этой цифры к 2030 г. до 75,6 млн, а к 2050 г. — до 115,4 млн человек. Среди них на долю болезни Альцгеймера приходится до 75 % больных (Dementia. Fact sheet №°362, 2015; Коберская Н. Н., 2017; Livingston G. et al., 2017). Общие расходы на ведение пациентов с деменцией в 2015 г. оценивались в 818 млрд долл. США (Wimo A. et al., 2017). Именно вследствие огромного отрицательного воздействия на производительность труда и связанных с ней финансовых потерь, а также деструктивного действия на общественные и социальные коммуникации, в нашей стране болезнь Альцгеймера постановлением Правительства РФ от 01.12.2004 № 715 отнесена к социально значимым заболеваниям (Пузин С. Н. и соавт., 2013). В основе ее возникновения лежит прогрессирующий нейродегенеративный процесс, захватывающий в первую очередь энторинальную кору, парагиппокампальную извилину и структуры гиппокампа, цингулярную область, височную кору и базальные ганглии (Емелин А. Ю. и соавт., 2019; Calderon-Garcidueñas A. L., Duyckaerts C., 2017). На сегодняшний день основной гипотезой развития нейродегенерации является теория амилоидного каскада (Cline E. N. et al., 2018). В ее основе лежит образование и накопление патологического белка β-амилоида вследствие альтернативного протеолитического процессинга протеина-предшественника амилоидного белка (АРР) под действием специфических β- и γ-секретаз. В результате в мозге больных образуются нерастворимые экстраклеточные амилоидные скопления — сенильные бляшки, способствующие процессу нейродегенерации. Одновременно в клетках головного мозга формируются фибриллярные сплетения, основой которых является измененная форма белка τ, в норме участвующего в стабилизации микротрубочек нейрональных мембран (Nizynski B. et al., 2017). Именно исследование этих двух биологических маркеров предложено в качестве метода лабораторной диагностики болезни Альцгеймера, в том числе и на ранних стадиях (Albert M. S. et al., 2011; McKhann G. M. et al., 2011). Такие изменения провоцируют формирование синаптической дисфункции, лежащей в основе развития когнитивных нарушений (Scheff S. W. et al., 2014; Tu S. et al., 2014). Осуществление синаптического взаимодействия реализуется благодаря ряду процессов, происходящих в пост- и пресинаптических терминалях. Среди них к наиболее важным относится так называемый везикулярный цикл, который обеспечивает выделение нейромедиатора в синаптическую щель (Зефиров А. Л. и соавт., 2003; Heuser J. E., 1989). В его основе лежит последовательность конформационных изменений структур синаптических окончаний, формирующихся под воздействием определенных белков, обладающих специфическими функциями (Ашмарин И. П. с соавт., 1999; Зефиров А. Л., 2007; Lang T. 2008). Возможно предположить, что в процессе развития амилоидного каскада в этом звене, причем на ранних стадиях, происходит ряд критических изменений, способствующих в дальнейшем нарушению коммуникативного взаимодействия в цепях нейронов. Однако наличие подобного механизма нуждается в подтверждении.

Для Цитирования:
Воробьев С. В., Лобзин В. Ю., Емелин А. Ю., Миночкин А. К., Синаптическая дисфункция на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2019;12.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: