По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 616.8 DOI:10.33920/med-01-2402-09

Роль нейротрофических факторов роста при винкристиновой полиневропатии у детей с острым лимфобластным лейкозом

Корякина Оксана Валерьевна канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики, ФГБОУ «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница», 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4595-1024, е-mail: koryakina09@mail.ru
Ковтун Ольга Петровна д-р мед. наук, академик РАН, профессор, ФГБОУ «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Екатеринбург, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5250-7351, E-mail: usma@usma.ru
Базарный Владимир Викторович д-р мед. наук, главный научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории, профессор кафедры патологической физиологии, ФГБОУ «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; г. Екатеринбург, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0966-9571, E-mail: vlad-bazarny@yandex.ru
Фечина Лариса Геннадьевна канд. мед. наук, заместитель главного врача по онкологии и гематологии, ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница», г. Екатеринбург, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1885-3912, E-mail: fechinalg@mis66.ru

Винкристиновая полиневропатия (ВП) является одним из частых токсических осложнений при лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Патогенез повреждения периферических нервов до конца не изучен, однако, исследования последних лет продемонстрировали участие нейротрофических факторов. Цель исследования: провести оценку уровня нейротрофических факторов роста плазмы крови у детей с ОЛЛ и определить их связь с формированием ВП. Материалы и методы: в одноцентровом проспективном исследовании участвовал 131 пациент в возрасте от 3 до 17 лет с впервые установленным ОЛЛ, получающие химиотерапию по протоколу ALL–MB 2015. В зависимости от развития ВП, больные были разделены на две группы: основная (n=106) — дети с ВП и группа сравнения (n=25) — дети без ВП. С помощью мультипараметрического иммунофлуоресцентного анализа в плазме крови определяли уровень нейротрофических факторов роста (NGF-β и BDNF). Результаты: за период наблюдения на фоне химиотерапии у 80,9 % детей (n=106) отмечалось развитие ВП. В большинстве случаев нейротоксическое расстройство манифестировало на индукционном этапе лечения у 84,9 % (n=90) пациентов. Клинический фенотип ВП характеризовался сочетанием неврологических нарушений у 67,9 % (n=72) больных с преобладанием чувствительных и двигательных симптомов. При сравнительном анализе плазменных нейротрофических факторов роста в группах детей с ОЛЛ в зависимости от формирования ВП установлено, что у пациентов с ВП статистически значимое повышение нейротрофического фактора мозга (BDNF) отмечалось на консолидирующем этапе химиотерапии (исследование 1–284,3 (97,4÷628,3) пг/мл; исследование 2–281,7 (178,9÷679,2) пг/мл; исследование 3–980,2 (454,3÷2005,9) пг/мл; p1-2=0,424 и p1-3=0,009). Однако, у детей без ВП увеличение содержания этого ростового фактора наблюдалось на индукционном этапе (исследование 1–370,5 (95,4÷463,8) пг/мл; исследование 2–683,0 (362,4÷1486,3) пг/мл; исследование 3–674,6 (394,8÷2584,0) пг/мл; p1-2=0,043 и p1-3=0,021). Кроме того, в основной группе у пациентов с ранним дебютом ВП уровень фатора роста нервов (NGF-β) до назначения химиотерапии был значимо ниже в отличие от больных с её развитием в более поздние сроки (22,7 (10,9÷22,7) пг/мл и 24,7 (22,7÷91,5) пг/мл соответственно, p=0,045). При оценке клинической ценности данного показателя диагностическая чувствительность составила 88 %, специфичность — 71 %, интегральный показатель, характеризующий точность теста — 0,81. Заключение: увеличение плазменного фактора роста (BDNF) в более ранние сроки у детей без ВП, вероятно, отражает механизмы, направленные на предупреждение реализации ВП. Установленная низкая концентрация NGF-β плазмы крови и оптимальные диагностические характеристики показателя у детей с ранним дебютом ВП позволяет рассматривать его в качестве прогностического биомаркера.

Литература:

1. Острый лимфобластный лейкоз: клинические рекомендации/разработчик Национальное общество детских гематологов, онкологов. — Текст: электронный//Рубрикатор клинических рекомендаций/Министерство здравоохранения Российской Федерации. — URL: https: //cr.minzdrav.gov.ru/recomend/529_1. — Дата публикации: 19.05.2020.

2. Madsen M.L., Due H., Ejskjær N., Jensen P., Madsen J., Dybkær K. Aspects of vincristine-induced neuropathy in hematologic malignancies: a systematic review. Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Sep;84 (3):471–485. doi: 10.1007/s00280-019-03884-5.

3. Rodwin R.L., Kairalla J.A., Hibbitts E., Devidas M., Whitley M.K., Mohrmann C.E., Schore R.J., Raetz E., Winick N.J., Hunger S.P., Loh M.L., Hockenberry M.J., Angiolillo A.L., Ness K.K., Kadan-Lottick N.S. Persistence of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Despite Vincristine Reduction in Childhood B-Acute Lymphoblastic Leukemia. J Natl Cancer Inst. 2022;114 (8):1167–1175. doi: 10.1093/jnci/djac095.

4. Lavoie Smith E.M., Li L., Chiang C., Thomas K., Hutchinson R.J., Wells E.M., Ho R.H., Skiles J., Chakraborty A., Bridges C.M., Renbarger J. Patterns and severity of vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. J Peripher Nerv Syst. 2015;20 (1):37–46. doi: 10.1111/jns.12114.

5. Nama N., Barker M.K., Kwan C., et al. Vincristine-induced peripheral neurotoxicity: A prospective cohort. Pediatr Hematol Oncol. 2020; 37 (1):15–28. doi: 10.1080/08880018.2019.1677832.

6. van de Velde M.E., Kaspers G.J. L., Abbink F.C. H., Twisk J.W. R., van der Sluis I. M, van den Bos C., van den Heuvel-Eibrink M.M., Segers H., Chantrain C., van der Werff Ten Bosch J., Willems L., van den Berg M.H. Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy in Pediatric Oncology: A Randomized Controlled Trial Comparing Push Injections with One-Hour Infusions (The VINCA Trial). Cancers (Basel). 2020 Dec 12;12 (12):3745. doi: 10.3390/cancers12123745.

7. Nassr Nama, Mikaela K Barker, Celia Kwan, Cheryl Sabarre, Veronica Solimano, Anne Rankin, Jennifer Raabe, Colin J Ross, Bruce Carleton, Jill G Zwicker, Shahrad Rod Rassekh. Vincristine-induced peripheral neurotoxicity: A prospective cohort. Pediatr Hematol Oncol. 2020;37 (1):15–28. doi: 10.1080/08880018.2019.1677832.

8. Triarico S., Romano A., Attinà G., Capozza M.A., Maurizi P., Mastrangelo S., Ruggiero A. Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy (VIPN) in Pediatric Tumors: Mechanisms, Risk Factors, Strategies of Prevention and Treatment. International journal of molecular sciences. 2021;22 (8):4112. doi: 10.3390/ijms22084112.

9. Kandula T., Farrar M.A., Cohn R.J., Mizrahi D., Carey K., Johnston K., Kiernan M.C., Krishnan A.V., Park S.B. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Long-term Survivors of Childhood Cancer: Clinical, Neurophysiological, Functional, and Patient-Reported Outcomes. JAMA Neurol. 2018;75 (8):980–988. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.0963.

10. Живолупов С.А., Самарцев И.Н., Сыроежкин Ф.А. Современная концепция нейропластичности (теоретические аспекты и практическая значимость). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113 (10):102–108.

11. Арсентьева Е.В. Нейрорегенерация и нейропротекция: перспективы клинического применения факторов роста и других биоактивных веществ. Медицинский альянс. 2021;1 (9):82–90. doi:10.36422/23076348-2021-9-1-82-90.

12. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI–CTCAE) https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

13. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф. Клиническая электромиография для практических неврологов. — М.: Геотар-Медиа, 2022. — 80с.

14. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver-operating characteristic analysis for diagnostic tests. Prev Vet Med. 2000;45 (1-2):23–41. doi: 10.1016/s0167–5877 (00) 00115-x.

15. van de Velde M.E., Kaspers G.L., Abbink F.C. H., Wilhelm A.J., Ket J.C. F., van den Berg M.H. Vincristine-induced peripheral neuropathy in children with cancer: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;114:114–130. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.04.004.

16. Gidding C.E., Kellie S.J., Kamps W.A., de Graaf S.S. Vincristine revisited. Crit Rev Oncol Hematol. 1999;29 (3):267–87. doi: 10.1016/ s1040–8428 (98) 00023–7.

17. Anghelescu D.L., Faughnan L.G., Jeha S., Relling M.V., Hinds P.S., Sandlund J.T., Cheng C., Pei D., Hankins G., Pauley J. L, Pui C.H. Neuropathic pain during treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2011;57 (7):1147–53. doi: 10.1002/pbc.23039.

18. Gutierrez-Camino A., Martin-Guerrero I., Lopez-Lopez E., Echebarria-Barona A., Zabalza I., Ruiz I., Guerra-Merino I., Garcia-Orad A. Lack of association of the CEP72 rs924607 TT genotype with vincristine-related peripheral neuropathy during the early phase of pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment in a Spanish population. Pharmacogenet Genomics. 2016 Feb;26 (2):100–2. doi: 10.1097/FPC.0000000000000191.

19. Burgess J., Ferdousi M., Gosal D., Boon C., Matsumoto K., Marshall A., Mak T., Marshall A., Frank B., Malik R.A., Alam U. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy: Epidemiology, Pathomechanisms and Treatment. Oncol Ther. 2021;9 (2):385–450. doi: 10.1007/s40487-021-00168-y.

20. Tay N., Laakso E.L., Schweitzer D., Endersby R., Vetter I., Starobova H. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in children and adolescent cancer patients. Front Mol Biosci. 2022;9:1015746. doi: 10.3389/fmolb.2022.1015746.

21. Sims R.P. The effect of race on the CYP3A-mediated metabolism of vincristine in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2016;22 (1):76–81. doi: 10.1177/1078155214553143.

22. Yang Q.Y., Hu Y.H., Guo H.L., Xia Y., Zhang Y., Fang W.R., Li Y.M., Xu J., Chen F., Wang Y.R., Wang T.F. Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Genetic Variation as a Potential Risk Factor. Front Pharmacol. 2021;12:771487. doi: 10.3389/fphar.2021.771487.

23. Kanbayashi Y, Hosokawa T, Okamoto K, Konishi H, Otsuji E, Yoshikawa T, Takagi T, Taniwaki M. Statistical identification of predictors for peripheral neuropathy associated with administration of bortezomib, taxanes, oxaliplatin or vincristine using ordered logistic regression analysis. Anticancer Drugs. 2010 Oct;21 (9):877–81. doi: 10.1097/CAD.0b013e32833db89d

24. Wolf S., Barton D., Kottschade L., Grothey A., Loprinzi C. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: prevention and treatment strategies. Eur J Cancer. 2008 Jul;44 (11):1507–15. doi: 10.1016/j.ejca.2008.04.018.

25. Argyriou A.A., Kyritsis A.P., Makatsoris T., Kalofonos H.P. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive update of the literature. Cancer Manag Res. 2014 Mar 19;6:135–47. doi: 10.2147/CMAR.S44261.

26. Okada N., Hanafusa T., Sakurada T., Teraoka K., Kujime T., Abe M., Shinohara Y., Kawazoe K., Minakuchi K. Risk Factors for Early-Onset Peripheral Neuropathy Caused by Vincristine in Patients With a First Administration of R-CHOP or R-CHOP-Like Chemotherapy. J Clin Med Res. 2014;6 (4):252–60. doi: 10.14740/jocmr1856w.

27. Moore A.S., Norris R., Price G., Nguyen T., Ni M., George R., van Breda K., Duley J., Charles B., Pinkerton R. Vincristine pharmacodynamics and pharmacogenetics in children with cancer: a limited-sampling, population modelling approach. J Paediatr Child Health. 2011;47 (12):875–82. doi: 10.1111/j.1440–1754.2011.02103.x.

28. Kandula T., Park S.B., Cohn R.J., Krishnan A.V., Farrar M.A. Pediatric chemotherapy induced peripheral neuropathy: A systematic review of current knowledge. Cancer Treat Rev. 2016;50:118–128. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.09.005.

29. Langholz B., Skolnik J.M., Barrett J.S., Renbarger J., Seibel N.L., Zajicek A., Arndt C.A. Dactinomycin and vincristine toxicity in the treatment of childhood cancer: a retrospective study from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2011;57 (2):252–7. doi: 10.1002/pbc.22882.

30. Bjornard K.L., Gilchrist L.S., Inaba H., Diouf B., Hockenberry M.J., Kadan-Lottick N.S., Bowers D.C., Dolan M.E., Ullrich N.J., Evans W.E., Ness K.K. Peripheral neuropathy in children and adolescents treated for cancer. Lancet Child Adolesc Health. 2018;2 (10):744–754. doi: 10.1016/ S2352–4642 (18) 30236–0.

31. Li C., Jin J., Huang J., Yang X.Y., Li Y., Yan Y.Y., Yang C. [A cohort study of vincristine-induced peripheral neuropathy in children]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2023;25 (5):470–475. Chinese. doi: 10.7499/j.issn.1008–8830.2212032.

32. Argyriou A.A., Bruna J., Marmiroli P., Cavaletti G. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): an update. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;82 (1):51–77. doi: 10.1016/j.critrevonc.2011.04.012.

33. Courtemanche H., Magot A., Ollivier Y., Rialland F., Leclair-Visonneau L., Fayet G., et al. Vincristine-induced neuropathy: atypical electrophysiological patterns in children// Muscle Nerve. 2015;52 (6):981–985.

34. Al-Mazidi S., Alotaibi M., Nedjadi T., Chaudhary A., Alzoghaibi M., Djouhri L. Blocking of cytokines signalling attenuates evoked and spontaneous neuropathic pain behaviours in the paclitaxel rat model of chemotherapy-induced neuropathy. Eur J Pain. 2018;22 (4):810–821.

35. Хабиров Ф.А. Клинические варианты перонеальной невропатии. Практическая медицина 2014;2 (78):7–16.

36. Marko Kavcic, Blaz Koritnik, Matevz Krzan, Orjana Velikonja, Tomaz Prelog, Milica Stefanovic, Maruša Debeljak, Janez Jazbec. Electrophysiological studies to detect peripheral neuropathy in children treated with vincristine. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39 (4):266–271. doi: 10.1097/MPH.0000000000000825.

37. Hélène Courtemanche, Armelle Magot, Yolaine Ollivier, Fanny Rialland, Laurène Leclair-Visonneau, Guillemette Fayet, Jean-Philippe Camdessanché, Yann Péréon. Vincristine-induced neuropathy: atypical electrophysiological patterns in children// Muscle Nerve. 2015;52 (6):981–985. doi: 10.1002/mus.24647.

38. Azoulay D., Giryes S., Nasser R., Sharon R., Horowitz N.A. Prediction of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Patients with Lymphoma and Myeloma: the Roles of Brain-Derived Neurotropic Factor Protein Levels and A Gene Polymorphism. J Clin Neurol. 2019;15 (4):511–516. doi: 10.3988/jcn.2019.15.4.511.

39. Cavaletti G., Bogliun G., Marzorati L., Zincone A., Piatti M., Colombo N., Franchi D., La Presa M.T., Lissoni A., Buda A., Fei F., Cundari S., Zanna C. Early predictors of peripheral neurotoxicity in cisplatin and paclitaxel combination chemotherapy. Ann Oncol. 2004;15 (9):1439–42. doi: 10.1093/annonc/mdh348.

40. Youk J., Kim Y.S., Lim J.A., Shin D.Y., Koh Y., Lee S.T., Kim I. Depletion of nerve growth factor in chemotherapy-induced peripheral neuropathy associated with hematologic malignancies. PLoS One. 2017;12 (8):e0183491. doi: 10.1371/journal.pone.0183491.

Одним из базовых противоопухолевых препаратов, включённых в протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей является винкристин [1]. Его нейротоксичность проявляется поражением периферических нервов, что приводит к ограничению применения жизненно важного препарата или формированию инвалидности [2,3]. Частота встречаемости винкристиновой полиневропатии (ВП) составляет более 70 % [3,4,5]. Клиническая картина заболевания сопровождается двигательными, чувствительными и вегетативными симптомами разной степени выраженности и продолжительности [6,7]. Патогенетические механизмы развития ВП до конца не изучены, что связано с малочисленностью исследований в клинической практике [8].

В настоящее время диагностика ВП основана на клинико-инструментальных методах, однако, возможности их в детской практике ограничены, поэтому актуальным направлением является поиск биомаркеров нейротоксичности винкристина, которые можно будет использовать в качестве диагностического инструмента [9]. Поскольку нейротрофические факторы роста участвуют в нейропластических процессах, направленных на восстановление нейронов в зоне повреждения любого генеза [10,11], соответственно, представляет интерес уточнение их роли при ВП у детей.

Цель исследования: провести оценку уровня нейротрофических факторов роста плазмы крови у детей с ОЛЛ и определить их связь с формированием ВП.

Проведено проспективное сплошное когортное исследование с участием 131 ребёнка в возрасте от 3 до 17 лет с впервые установленным ОЛЛ, получавших лечение по протоколу ALL–MB 2015 на базе Областной детской клинической больницы (ОДКБ) г. Екатеринбурга. За период наблюдения, продолжительность которого составила 2 года, на фоне химиотерапии пациенты были разделены на две группы: группа основная (n=106) — больные с ВП и группа сравнения (n=25) — пациенты с ОЛЛ без ВП. Размер выборки предварительно не рассчитывался. По полу и возрасту дети в обеих группах были сопоставимы, что оценивалось с помощью критерия χ2 Пирсона. Клиническая оценка неврологического состояния проведена по общепринятой методике с первичным осмотром пациентов при поступлении в стационар (до назначения химиотерапии) и на этапах химиотерапевтического лечения. Степень нейротоксичности измеряли с помощью шкалы National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCIСTCAE) версия 5.0 от 2017 г. [12]. Детям с ВП проводили стимуляционную электронейромиографию (ЭНМГ) по стандартной методике, полученные данные сравнивали с установленными нормативными значениями [13].

Для Цитирования:
Корякина Оксана Валерьевна, Ковтун Ольга Петровна, Базарный Владимир Викторович, Фечина Лариса Геннадьевна, Роль нейротрофических факторов роста при винкристиновой полиневропатии у детей с острым лимфобластным лейкозом. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2024;2.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: