По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 616-006.484.04

Роль мутации гена IDH-1 в развитии астроцитом головного мозга и моделирование антионкогенной внутриклеточной защиты

В настоящее время глиальные опухоли головного мозга (астроцитомы) представляют собой актуальную проблему. Мутации генов IDH1 и IDH2 служат достаточно точным прогностическим фактором для развития астроцитом, при этом наличие данной мутации непосредственно ассоциировано с меньшей степенью прогрессирования опухоли и более высокой выживаемостью пациентов. В качестве маркера пролиферативной активности и степени генетических изменений в онкологии нередко используют белок Ki-67. Роль мутации генов IDH1 и IDH2 в молекулярных механизмах развития астроцитом, равно как и корреляция между пролиферативной активностью клеток и частотой мутации IDH1 и IDH2 остаются крайне малоизученными. Цель исследования: изучение характера корреляционной связи пролиферативной активности клеток астроцитом GII – GIII степени злокачественности с частотой мутации гена IDH1. Материалы и методы. Группы, сформированы с учётом варианта опухоли (n = 60): I. с низкой пролиферативной активностью (Ki-67 ≤ 5 %); II. со средней пролиферативной активностью (Ki-67–5–10 %); III. с высокой пролиферативной активностью (Ki-67 ≥ 10 %), определяли процент случаев с мутацией гена IDH-1. Метод – иммуногистохимический. Результаты: в I группе частота мутации гена IDH1– 85 %, во II группе – 55 %, в III группе – 15 %. Заключение. Показана выраженная отрицательная корреляция между пролиферативной активностью и частотой мутаций гена IDH1. Таким образом, ген IDH 1 обладает высокой антипролиферативной активностью и антионкогенным действием.

Литература:

1. Ростовцев Д.М., Яковенко И.В., Олюшин В.Е., Важенин А.В. Эпидемиология злокачественных астроцитом: обзор литературы и собственные данные // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2014. – № 4. – С. 47–54.

2. Карташев А.В., Якубович Е.И. Генетические маркеры злокачественных глиом // Медицинский академический журнал. – 2016. –Т. 16. – № 3. – С 64–74.

3. Aldape K., Zadeh G., Mansouri S., Reifenberger G., von Deimling A. Glioblastoma: pathology, molecular mechanisms and markers // Acta Neuropathol. – 2015. – № 129(6). – Р. 829–48.

4. Turcan S., Rohle D., Goenka A., Walsh L.A., Fang F., Yilmaz E., Campos C., Fabius A.W., Lu C., Ward P.S. et al. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype // Nature. – 2012. – № 483(7390). – Р. 479–83.

5. Duncan C.G., Barwick B.G., Jin G., Rago C., Kapoor-Vazirani P., Powell D.R., Chi J.T., Bigner D.D., Vertino P.M., Yan H. A heterozygous IDH1R132H/WT mutation induces genome-wide alterations in DNA methylation // Genome Res. – 2012. – № 22(12). – Р. 2339–55.

6. Wakimoto H., Tanaka S., Curry W.T., Loebel F., Zhao D., Tateishi K., Chen J., Klofas L.K., Lelic N., Kim J.C. et al. Targetable signaling pathway mutations are associated with malignant phenotype in IDH-mutant gliomas // Clin Cancer Res. – 2014. – № 20(11). – Р. 2898–909.

7. Kickingereder P., Sahm F., Radbruch A., Wick W., Heiland S., Deimling Av, Bendszus M., Wiestler B. IDH mutation status is associated with a distinct hypoxia/angiogenesis transcriptome signature which is non-invasively predictable with rCBV imaging in human glioma // Sci Rep. – 2015. – № 5. – Р. 16238.

8. Wang P., Wu J., Ma S., Zhang L., Yao J., Hoadley K.A., Wilkerson M.D., Perou C.M., Guan K.L., Ye D. et al. Oncometabolite D-2-Hydroxyglutarate Inhibits ALKBH DNA Repair Enzymes and Sensitizes IDH Mutant Cells to Alkylating Agents // Cell Rep. – 2015. – № 13(11). – Р. 2353–61.

9. Sulkowski P.L., Corso C.D., Robinson N.D., Scanlon S.E., Purshouse K.R., Bai H., Liu Y., Sundaram R.K., Hegan D.C., Fons N.R. et al. 2-Hydroxyglutarate produced by neomorphic IDH mutations suppresses homologous recombination and induces PARP inhibitor sensitivity // Sci Transl Med. – 2017. – № 9(375).

10. Liu Y., Tang K., Yan W., Wang Y., You G., Kang C., Jiang T., Zhang W. Identifying Ki-67 specifi c miRNA-mRNA interactions in malignant astrocytomas // Neurosci Lett. – 2013. – № 546. – Р. 36–41.

11. Thotakura M., Tirumalasetti N., Krishna R. Role of Ki-67 labeling index as an adjunct to the histopathological diagnosis and grading of astrocytomas // J Cancer Res Ther. – 2014. – № 10(3). – Р. 641–5.

12. Zeng A., Hu Q., Liu Y., Wang Z., Cui X., Li R., Yan W., You Y. IDH1/2 mutation status combined with Ki-67 labeling index defines distinct prognostic groups in glioma. Oncotarget. – 2015. – № 6(30). – Р. 30232–8.

Глиальные опухоли головного мозга, в особенности астроцитомы, представляют собой крайне актуальную проблему на сегодняшний день. Анализ российских и международных данных показывает их неуклонный рост. Астроцитомы занимают лидирующее место среди опухолей головного мозга. Наиболее распространенные формы астроцитомы: диффузная (II степень злокачественности), анапластическая (III степень злокачественности) и глиобластома (IV степень злокачественности). Они поражают наиболее социально и профессионально активную часть населения – 87 % пациентов моложе 35 лет, вызывая при этом выраженную инвалидизацию больных и сопровождаясь крайне высокой летальностью (двухлетняя выживаемость составляет около 26 %) [1]. Таким образом, важность ранней верификации и дифференциальной диагностики и определение прогностических факторов астроцитом не вызывает сомнений.

В последние годы было показано, что мутация генов IDH1 и IDH2 служит более точным прогностическим фактором для развития астроцитом, при этом наличие данной мутации непосредственно ассоциировано с меньшим прогрессированием опухоли и повышенной выживаемостью пациентов [2]. Именно поэтому мутации генов IDH1 и IDH2 являются на сегодняшний день одним из главных прогностических факторов в диагностике астроцитом, послужившим основным критерием формирования новой классификации опухолей нервной системы ВОЗ [3]. Данные особенности мутировавших опухолей изучены недостаточно. Было показано, что мутация гена IDH1 или IDH2 приводит к масштабным изменениям различных компонентов канцерогенеза. Так, в клетках, несущих данную мутацию, возникает гиперпродукция 2-гидроксиглутарата, приводящая к массивным изменениям в эпигенетической регуляции активности генома: исследование эпигенома большого набора промежуточного класса глиом продемонстрировало наличие значительного гиперметилирования целого ряда участков генома. Введение мутантного IDH1 в культуру человеческих астроцитов изменяет специфическое метилирование и ацетилирование гистонов, индуцирует обширную гиперметилирование ДНК и перестраивает метилом пораженных клеток, делая его похожим на метилом клеток глиом с более низкой степенью злокачественности [4]. Кроме того, эпигеномные изменения, возникающие в результате мутации IDH1, приводят к инактивации некоторых протоонкогенов, но в то же время наблюдается и эпигенетическая стимуляция ряда механизмов, способствующих некоторой дестабилизации генома клетки [5].

Для Цитирования:
Г. А. Демяшкин, П. В. Никитин, Е. Г. Чмутин, Б. С. Дшилкашиев, Роль мутации гена IDH-1 в развитии астроцитом головного мозга и моделирование антионкогенной внутриклеточной защиты. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2017;9.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: