По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 616.896-02-092:612.321.5-07(045)

Роль матриксных металлопротеиназ в этиопатогенезе расстройств аутистического спектра

Барыльник Ю.Б. доктор медицинских наук, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Минздрава России», 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112
Филиппова Н.В. кандидат медицинских наук, ассистент кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России», г. Саратов, ул. Чапаева, 14/26, 59, тел.: +7(917)201-12-05, Е-mail: natdoc@mail.ru
Ключевые слова: синдром фрагильной X-хромосомы , воспаление , гиперпластичность , нейродегенеративные расстройства , протеазы

Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой группу состояний, в основе которых лежат сложные нейробиологические отклонения в развитии организма, в том числе предположительно и в иммунной системе. Они характеризуются распространенными качественными нарушениями в социальных взаимодействиях, коммуникативных способностях и стереотипным поведением. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой группу протеаз, которые играют важную роль в развитии нервной системы и процессах нейровоспаления. Таким образом, они, возможно, выполняют одну из ключевых функций в этиопатогенезе РАС. В данном обзоре рассмотрена обоснованность гипотезы о вовлеченности ММП в нейропатологию аутистических расстройств. Возможные пути, через которые ММП могут внести вклад в патогенез РАС, заключаются, в том числе, в нейровоспалительных механизмах, включающих опосредованные эффекты нейроинфекций, ассоциированных с ММП и другими биомаркерами, такими как цитокины, хемокины и нейротрофические факторы. Несмотря на наличие достаточных доказательств в отношении участия ММП в нейропатологии РАС, их окончательная роль остается недостаточно изученной. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области представляются не только крайне необходимы, но и очень перспективными, поскольку могут способствовать разработке новых терапевтических подходов при лечении расстройствах аутистического спектра.

Литература:

1. Abdallah M.W., Hougaard D.M., Nørgaard-Pedersen B., Grove J., Bonefeld-Jørgensen E.C., Mortensen E.L. Infections during pregnancy and after birth, and the risk of autism spectrum disorders: A register-based study utilizing a Danish historic birth cohort. // Turk. Psikiyatri. Derg. – 2012. – 23:229–236.

2. Abdallah M.W., Pearce B.D., Larsen N., Greaves-Lord K., Nørgaard-Pedersen B., Hougaard D.M., Mortensen E.L., Grove J. Amniotic fluid MMP-9 and neurotrophins in autism spectrum disorders: an exploratory study. // Autism Res. – 2012. – 5:428–433.

3. Abdallah M.W., Larsen N., Grove J., Nørgaard-Pedersen B., Thorsen P., Mortensen E.L., Hougaard D.M. Amniotic fluid inflammatory cytokines: potential markers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders. // World J. Biol. Psychiatry. – 2012. – 51(5). – 467–476.

4. Abdallah M.W., Larsen N., Grove J., Nørgaard-Pedersen B., Thorsen P., Mortensen E.L., Hougaard D.M. Amniotic fluid chemokines and autism spectrum disorders: An exploratory study utilizing a Danish Historic Birth Cohort. // Brain Behav. Immun. – 2012. – 26:170–176.

5. Amălinei C., Căruntu I-d., Giuşcă S.E., Bălan R.A. Matrix metalloproteinases involvement in pathologic conditions. // Rom. J. Morphol. Embryol. – 2010. – 51:215–228.

6. APA: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th, Text Revision edn. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc; 2000.

7. Ashdown H., Dumont Y., Ng M., Poole S., Boksa P., Luheshi G.N. The role of cytokines in mediating effects of prenatal infection on the fetus: implications for schizophrenia. // Mol. Psychiatry. – 2006. – 11:47–55.

8. Ashwood P., Krakowiak P., Hertz-Picciotto I., Hansen R., Pessah I.N., Van de Water J. Associationsof impaired behaviors with elevated plasma chemokines in autism spectrum disorders. //J Neuroimmunol. – 2011. – 232:196–199.

9. Atladottir H.O., Thorsen P., Schendel D.E., Ostergaard L., Lemcke S., Parner E.T. Association of hospitalization for infection in childhood with diagnosis of autism spectrum disorders: a Danish cohort study. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. – 2010. – 164:470–477.

10. Atladottir H.O., Thorsen P., Schendel D., Ostergaard L., Abdallah M., Lemcke S., Parner E. Maternal Infection requiring hospitalization during pregnancy and autism spectrum disorders. // J. Autism. Dev. Disord. – 2010. – 40:1423–1430.

11. Baker A.H., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. // J. Cell. Sci. – 2002. – 115:3719–3727.

12. Betancur C., Sakurai T., Buxbaum J.D. The emerging role of synaptic cell-adhesion pathways in the pathogenesis of autism spectrum disorders. // Trends Neurosci. – 2009. – 32:402–412.

13. Bilousova T.V., Rusakov D.F., Ethell D.W., Ethell I.M. Matrix metalloproteinase-7 disrupts dendritic spines in hippocampal neurons through NMDA receptor activation // Journal of Neurochemistry. – 2006. – 97 (1): 44–56.

14. Bilousova T.V., Dansie L., Ngo M., Aye J., Charles J.R., Ethell D.W., Ethell I.M. Minocycline promotes dendritic spine maturation and improves behavioural performance in the fragile X mouse model. // J. Med. Genet. – 2009. – 46:94–102.

15. Chez M.G., Dowling T., Patel P.B., Khanna P., Kominsky M. Elevation of tumor necrosis factor-alpha in cerebrospinal fluid of autistic children. // Pediatr. Neurol. – 2007. – 36:361–365.

16. Croonenberghs J., Bosmans E., Deboutte D., Kenis G., Maes M. Activation of the inflammatory response system in autism. // Neuropsychobiology. – 2002. – 45:1–6.

17. Deverman B.E., Patterson P.H. Cytokines and CNS development. // Neuron. – 2009. – 64:61–78.

18. Dityatev A., Schachner M., Sonderegger P. The dual role of the extracellular matrix in synaptic plasticity and homeostasis // Nat. Rev. Neurosci. – 2010. – 11 (11): 735–46.

19. Dobaczewski M., Gonzalez-Quesada C., Frangogiannis N.G. The extracellular matrix as a modulator of the inflammatory and reparative response following myocardial infarction. // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2010. – 48:504–511.

20. Ethell I.M., Ethell D.W. Matrix metalloproteinases in brain development and remodeling: Synaptic functions and targets. // J. Neurosci. Res. – 2007. –85:2813–2823.

21. Fujioka H., Dairyo Y., Yasunaga K-i, Emoto K. Neural functions of matrix metalloproteinases: plasticity, neurogenesis, and disease. // Biochem. Res. Int. – 2012. – 2012:8.

22. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. // Circ. Res. – 2002. – 90:251–262.

23. Gijbels K., Galardy R., Steinman L. Reversal of experimental autoimmune encephalomyelitis with a hydroxamate inhibitor of matrix metalloproteases. // J. Clin. Investig. – 1994. – 94:2177.

24. Gillberg C., Billstedt E. Autism and Asperger syndrome: coexistence with other clinical disorders. // Acta. Psychiatr. Scand. – 2000. – 102:321–330.

25. Green J.A., Thi Hong Chau T., Farrar J.J., Friedland J.S., Thwaites G.E. CNS infection, CSF matrix metalloproteinase concentrations, and clinical/laboratory features. // Neurology. – 2011. – 76:577–579.

26. Hagerman R., Hoem G., Hagerman P. Fragile X and autism: Intertwined at the molecular level leading to targeted treatments. // Molecular Autism. – 2010. – 1:1–14.

27. Hertz-Picciotto I., Croen L.A., Hansen R., Jones C.R., van de Water J., Pessah I.N. The CHARGE study: an epidemiologic investigation of genetic and environmental factors contributing to autism. // Environ Health Perspect. – 2006. – 114:1119–1125.

28. Huang E.J., Reichardt L.F. NEUROTROPHINS: roles in neuronal development and function. // Annu. Rev. Neurosci. – 2001. – 24:677–736.

29. Jyonouchi H., Sun S., Le H. Proinflammatory and regulatory cytokine production associated with innate and adaptive immune responses in children with autism spectrum disorders and developmental regression. // J. Neuroimmunol. – 2001. – 120:170–179.

30. Jyonouchi H., Geng L., Ruby A., Reddy C., Zimmerman-Bier B. Evaluation of an association between gastrointestinal symptoms and cytokine production against common dietary proteins in children with autism spectrum disorders. // J. Pediatr. – 2005. – 146:605–610.

31. Karthikeyan V.J., Lane D.A., Beevers D.G., Lip G.Y.H., Blann A.D. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in hypertension-related pregnancy complications. // J. Hum. Hypertens. – 2013. – 27:72-78.

32. Krueger D.D., Bear M.F. Toward fulfilling the promise of molecular medicine in fragile X syndrome. // Annu. Rev. Med. – 2011. – 62:411-429.

33. Libbey J.E., Sweeten T.L., McMahon W.M., Fujinami R.S. Autistic disorder and viral infections. //J. Neurovirol. – 2005. – 11:1-10.

34. Li X., Chauhan A., Sheikh A.M., Patil S., Chauhan V., Li X.M., Ji L., Brown T., Malik M. Elevated immune response in the brain of autistic patients. // J. Neuroimmunol. – 2009. – 207:111-116.

35. Mahad D.J., Ransohoff R.M. The role of MCP-1 (CCL2) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). // Semin Immunol. – 2003. – 15:23-32.

36. Manicone A.M., McGuire J.K. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation. // Semin Cell. Dev. Biol. – 2008. – 19:34-41.

37. Markram K., Markram H. The Intense World Theory - a unifying theory of the neurobiology of autism. // Front Hum. Neurosci. – 2010. – 4:224.

38. Møller A.R. Plasticity diseases. // Neurol. Res. – 2009. – 31:1023-1030.

39. Myers S.M., Challman T.D. Autism Spectrum Disorders. In Developmental and Behavioral Pediatrics. First edition. Edited by Voigt R.G. Elk Grove Village, Illinois: American Academy of Pediatrics; 2010:249-291.

40. Newschaffer C.J., Croen L.A., Daniels J., Giarelli E., Grether J.K., Levy S.E., Mandell D.S., Miller L.A., Pinto-Martin J., Reaven J. et al. The epidemiology of autism spectrum disorders. // Annu Rev Public Health. – 2007. – 28:235-258.

41. Nickl-Jockschat T., Habel U., Maria Michel T., Manning J., Laird A.R., Fox P.T., Schneider F., Eickhoff S.B. Brain structure anomalies in autism spectrum disorder–a meta-analysis of VBM studies using anatomic likelihood estimation. // Hum. Brain. Mapp. – 2011. – 33:1470-1489.

42. Onore C., Careaga M., Ashwood P. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism. // Brain Behav. Immun. – 2012. – 383:392.

43. Özenci V., Kouwenhoven M., Teleshova N., Pashenkov M., Fredrikson S., Link H. Multiple sclerosis: pro- and anti-inflammatory cytokines and metalloproteinases are affected differentially by treatment with IFN-β. // J. Neuroimmunol. – 2000. – 108:236-243.

44. Page-McCaw A. Remodeling the model organism: Matrix metalloproteinase functions in invertebrates // Seminars in Cell and Developmental Biology. – 2008. – 19 (1): 14-23.

45. Pardo-Villamizar C.A. Can Neuroinflammation Influence the Development of Autism Spectrum Disorders? In Autism: Current Theories and Evidence (Current Clinical Neurology). Edited by Zimmerman AW. Totowa: Humana Press; 2008:329-346.

46. Paribello C., Tao L., Folino A., Berry-Kravis E., Tranfaglia M., Ethell I., Ethell D. Open-label add-on treatment trial of minocycline in fragile X syndrome. // BMC Neurol. – 2010. – 10:91.

47. Parker-Athill E.C., Tan J. Maternal immune activation and autism spectrum disorder: interleukin-6 signaling as a key mechanistic pathway. // Neurosignals. – 2010. – 18:113-128.

48. Parks W.C., Wilson C.L., Lopez-Boado Y.S. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation and innate immunity. // Nat. Rev. Immunol. – 2004. – 4:617-629.

49. Patterson P.H. Infections and Behaviour. In Infectious Behavior: Brain-Immune Connections in Autism, Schizophrenia, and Depression. Cambridge, MA: The MIT Press; 2011:61-72.

50. Patterson P.H. Maternal infection and immune involvement in autism. // Trends Mol. Med. – 2011. – 17:389-394.

51. Peng W., Yan J., Wan Y., Wang B.B., Tao J., Yang G., Pan H. Matrix metalloproteinases: a review of their structure and role in systemic sclerosis. // J. Clin. Immunol. – 2012. – 32:1409-1414.

52. Rimland B. Infantile autism: the syndrome and its implications for a neural theory of behavior. New York: Appleton-Century-Crofts; 1964.

53. Rosenberg G.A., Cunningham L.A., Wallace J., Alexander S., Estrada E.Y., Grossetete M., Razhagi A., Miller K., Gearing A. Immunohistochemistry of matrix metalloproteinases in reperfusion injury to rat brain: activation of MMP-9 linked to stromelysin-1 and microglia in cell cultures. // Brain Res. – 2001. – 893:104-112.

54. Rosenberg G.A. Matrix metalloproteinases in neuroinflammation. // Glia. – 2002. - 39:279-291.

55. Siller S.S., Broadie K. Neural circuit architecture defects in a Drosophila model of fragile X syndrome are alleviated by minocycline treatment and genetic removal of matrix metalloproteinase // Disease Models and Mechanisms. – 2011. – 4 (5): 673-685.

56. Siller S.S., Broadie K. Matrix Metalloproteinases and Minocycline: Therapeutic Avenues for Fragile X Syndrome // Neural Plasticity. – 2012: 124528.

57. Seo J.H., Guo S., Lok J., Navaratna D., Whalen M.J., Kim K.-W., Lo E.H. Neurovascular matrix metalloproteinases and the blood–brain barrier. // Curr. Pharm. Des. – 2012. – 18:3645-3648.

58. Spindler K.R., Hsu T-H. Viral disruption of the blood–brain barrier. // Trends Microbiol. – 2012. – 20:282-290.

59. Stamatovic S.M., Shakui P., Keep R.F., Moore B.B., Kunkel S.L., Van Rooijen N., Andjelkovic A.V. Monocyte chemoattractant protein-1 regulation of blood–brain barrier permeability. // J. Cereb. Blood Flow. Metab. – 2005. – 25:593-606.

60. Stetler-Stevenson W.G. Tissue Inhibitors of Metalloproteinases in Cell Signaling: MetalloproteinaseIndependent Biological Activities // Sci. Signal. – 2008. – 1 (27): re6.

61. Stöcker W., Bode W. Structural features of a superfamily of zinc-endopeptidases: the metzincins. // Curr. Opin. Struct. Biol. – 1995. – 5:383-390.

62. Swarnakar S., Paul S., Singh L.P., Reiter R.J. Matrix metalloproteinases in health and disease: regulation by melatonin. // J. Pineal. Res. – 2011. – 50:8-20.

63. Uhm J.H., Dooley N.P., Villemure J.G., Yong V.W. Mechanisms of glioma invasion: role of matrix-metalloproteinases. // Can. J. Neurol. Sci. – 1997. – 24:3-15.

64. Verslegers M., Lemmens K., Van Hove I., Moons L. Matrix metalloproteinase-2 and -9 as promising benefactors in development, plasticity and repair of the nervous system // Prog. Neurobiol. – 2013. – 105: 60-78.

65. Wee Yong V., Forsyth P.A., Bell R., Krekoski C.A., Edwards D.R. Matrix metalloproteinases and diseases of the CNS. // Trends Neurosci. – 1998. – 21:75-80.

66. WHO: The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. InInternational Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision. Geneva, Switzerland: WHO – DIMDI; 2010.

67. Yamashita Y., Fujimoto C., Nakajima E., Isagai T., Matsuishi T. Possible association between congenital cytomegalovirus infection and autistic disorder. // J. Autism. Dev. Disord. – 2003. – 33:455-459.

68. Yong V.W., Power C., Forsyth P., Edwards D.R. Metalloproteinases in biology and pathology of the nervous system. // Nat. Rev. Neurosci. – 2001. – 2:502-511.

69. Yong V.W. Metalloproteinases: mediators of pathology and regeneration in the CNS. // Nat. Rev. Neurosci. – 2005. – 6:931-944.

70. Yoo H.G., Shin B.A., Park J.S., Lee K.H., Chay K.O., Yang S.Y., Ahn B.W., Jung Y.D. IL-1β induces MMP-9 via reactive oxygen species and NF-κB in murine macrophage RAW 264.7 cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2002. – 298:251-256.

Матриксные металлопротеиназы (ММП), обнаруженные впервые в 1962 г., представляют собой семейство, включающее не менее 28 эндопептидаз, имеющих много общего в своей структуре, функциях и процессах регуляции [51]. В активной форме ММП играют важную роль не только в нормальных физиологических условиях, но и при развитии патологических состояний [54]. Они определяют течение различных физиологических процессов, таких как эмбриональное развитие, морфогенез и регенерация, и вовлечены в ряд ключевых патологических состояний (воспаление, фиброз, артрит и рак) [51].

Кроме того, ММП играют решающую роль в развитии центральной нервной системы (ЦНС) и нейрогенеза, а также в процессах нейровоспаления [20, 54]. В последние годы многочисленные исследования обнаруживают нарушения генерации ММП у детей с расстройствами аутистического спектра [45].

Расстройства аутистического спектра (РАС), или первазивные нарушения развития (PDD) по МКБ-10 [66], относятся к группе разнородных нарушений развития нервной системы, характеризующихся качественными нарушениями в социальном взаимодействии и общении, а также стереотипным поведением и повторяющимися действиями [6, 39]. Несмотря на обилие данных, свидетельствующих о важной роли иммунных процессов в патофизиологии РАС [42], до настоящего времени не существует достаточно разработанных и общепризнанных скрининговых биологических диагностических инструментов, и диагностические стандарты по-прежнему основаны на клинических поведенческих критериях [6].

Биохимические особенности ММП определяют их влияние на течение физиологических процессов в ЦНС, а также участие в развитии патологических состояний. Данный обзор ориентирован главным образом на потенциальные пути, через которые ММП могут внести вклад в этиопатогенез расстройств аутистического спектра.

Матриксные металлопротеиназы (MMPs) и дизинтегрины и металлопротеиназы (ADAMs — a disintegrin and metalloproteinase) являются частью большого семейства структурно родственных цинк-зависимых металлопротеиназ, называемых metzincins, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса [61]. Структурно ММП разделены на четыре группы, которые включают коллагеназы (например, MMP-1), стромелизины (ММР-3), желатиназы (ММР-2, ММР-7 и ММП-9) и металлопротеиназы мембранного типа (МТ-ММР), такие как ММР-14 [54].

Для Цитирования:
Барыльник Ю.Б., Филиппова Н.В., Роль матриксных металлопротеиназ в этиопатогенезе расстройств аутистического спектра. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2015;7.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными:
В избранное
Рекомендовать
Цитировать
Получить выпуск бесплатно!

Цитировать

Для Цитирования:

Получить бесплатно

Нажимая кнопку "Получить доступ" вы даёте своё согласие обработку своих персональных данных

Войти

Забыли пароль?
Сменить через SMS или по Email

Регистрация

Ошибка капчи

Введите код подтверждения

На указанный Вами номер телефона был отправлен код подтверждения.
Повторно запросить код можно будет через секунд.

Войдите в учетную запись

Активация промокода

Введите код подтверждения

На указанный Вами номер телефона был отправлен код подтверждения.
Повторно запросить код можно будет через секунд.

Введите код подтверждения

На указанный Вами номер телефона был отправлен код подтверждения.
Повторно запросить код можно будет через секунд.

Введите код подтверждения

На указанный Вами номер телефона был отправлен код подтверждения.
Повторно запросить код можно будет через секунд.

Войдите в учетную запись

Войдите в учетную запись

Заявка на подписку

Обратная связь

Использовать это устройство?

Одновременно использовать один аккаунт разрешено только с одного устройства.

Введите код подтверждения

На указанный Вами номер телефона был отправлен код подтверждения.
Повторно запросить код можно будет через секунд.

Выберите тип

Мы перевели вас на Русскую версию сайта
You have been redirected to the Russian version
Этот сайт использует cookies
Подробности