По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 616.8–007 DOI:10.33920/med-01-2211-07

Роль ангиогенных факторов eNOS/VEGF в лечении анапластической глиомы

Баду Саймон Квартенг нейрохирург, ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, Российская Федерация, 603155, г. Нижний Новгород, ул. Минина, д. 34, Е-mail: Simon_badu1@yahoo.com, ORCID ID 0000-0001-9514-3810

Введение: Анапластические глиомы (АГ) составляют 6–15 % всех первичных опухолей головного мозга. К ним относятся: анапластическая астроцитома (АА), анапластическая олигодендроглиома (АО), анапластическая олигоастроцитома (АОА) и более редкие формы— анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома и анапластическая ганглиома. Согласно литературным данным об этих факторах, эндотелиальная NO (оксид азота) синтетаза (eNOS) является многообещающей в отношении прогностической ценности течение опухолевого процесса. Сообщалось, что ряд сосудистых факторов VEGF взаимодействуют с eNOS, способствуя образованию внутриопухолевой сосудистой сети, которая может создавать условия для неравномерной длительной гипоксии, что в результате приводит к появлению более стабильных опухолевых клеток. Ее роль в развитии более высокого уровня анаплазии изолированно не изучалась, что определяет актуальность данного исследования.. Изучена прогностическая роль изменений эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в продолжающемся росте и злокачественной трансформации анапластических глиом. Результаты: Были исследованы гистологические образцы опухолей головного мозга 22 пациентов с 2017 по 2019 год, гистологическое исследование которых было подтверждено на наличие глиомы высокой степени III, по данным Всемирной организации здравоохранения, из Университетской клиники в Нижнем Новгороде. средний возраст которых составлял 50,7 года. Материал был получен в результате хирургического удаления рецидивирующих опухолей после химио и лучевой терапии. Обсуждение: Микроокружение анапластической глиомы играет важную роль в ее патогенезе. Что еще более важно, ангиогенез, который вызывает снабжение клеток глиомы кислородом, факторами роста, питательными веществами и гормонами, является важным процессом распространения и роста опухоли. Степень микрососудистой пролиферации и ангиогенеза была связана с плохой выживаемостью, переходом от более низкой степени к высокой степени и рецидивом. При глиомах высокой степени злокачественности, таких как анапластическая глиома, неоангиогенез является важным физиологическим процессом, который обеспечивает адекватное кровоснабжение для пролиферации, выживания и инвазии клеток глиомы. Вывод: Высокий уровень смертности от глиом подчеркивает настоятельную необходимость эффективного лечения. Патогенез глиомы сложен и может быть вызван различными механизмами, о чем свидетельствует аномальная активация ангиогенеза опухоли и мутация изоцитратдегидрогеназы. VEGF действует как регулятор ангиогенеза и широко признан критическим фактором в развитии и прогрессировании глиомы. Наши результаты показывают, что ингибирование VEGF и eNOS может быть эффективным способом контроля и/или блокирования повреждения эндотелиального барьера и предотвращения прогрессирования опухоли.

Литература:

1. Ostrom QT, Gittleman H, Fulop J, Liu M, Blanda R, Kromer C, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008–2012. Neuro Oncol. 2015;17 Suppl 4: iv1–62.

2. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131:803–820.

3. van den Bent MJ, Weller M, Wen PY, et al. A clinical perspective on the 2016 WHO brain tumor classification and routine molecular diagnostics. Neuro Oncol 2017; 19:614–624. Izquierdoa C, Jouberta B, and ois Ducraya F, Anaplastic gliomas in adults: an update. 2017.

4. Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJB, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol 2013;31:344–50

5. Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009;27:5874–80

6. Wang K, Huang R, Li G, Zeng F, Zhao Z, Liu Y, Hu H, Jiang Т. CKAP2 expression is associated with glioma tumor growth and acts as a prognostic factor in high-grade glioma Oncol Rep. 2018 Oct; 40 (4): 2036–2046. Published online 2018 Aug 1. doi: 10.3892/or.2018.6611

7. Xu W., Li T., Gao L., Zheng J., Shao A., Zhang J. Efficacy and safety of long-term therapy for high-grade glioma with temozolomide: A meta-analysis. Oncotarget. 2017;8:51758–51765. doi: 10.18632/oncotarget.17401.

8. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia M.S., Fink K., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients with Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318:2306–2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718.

9. Walter FM, Penfold C, Joannides A, Saji S, Johnson M, Watts C, Brodbelt A, Jenkinson MD, Price SJ, Hamilton W, Scott SE. Missed opportunities for diagnosing brain tumours in primary care: a qualitative study of patient experiences. Br J Gen Pract. 2019 Apr;69 (681):e224-e235. doi: 10.3399/bjgp19X701861. Epub 2019 Mar 11.

10. Vannini F. The dual role of iNOS in cancer / Vannini F., Kashfi K., Nath N. — DOI 10.1016/j.redox.2015.08.009 // Redox Biol. — 2015. — № 6. — P. 334–343. — Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231715000993

11. Palumbo P., Miconi G., Cinque B., [et al.]. NOS2 expression in glioma cell lines and glioma primary cell cultures: correlation with neurosphere generation and SOX-2 expression. — DOI 10.18632/oncotarget.16106 // Oncotarget. — 2017. — 8, № 15. — P. 25582–25598. — Available at: https:// www.oncotarget.com/article/16106/

12. Somasundaram V., Basudhar D., Bharadwaj G., [et al.]. Molecular Mechanisms of Nitric Oxide in Cancer Progression, Signal Transduction, and Metabolism. — DOI 10.1089/ars.2018.7527 // Antioxid Redox Signal. — 2019. — 30, № 8. — P. 1124–1143. — Available at: https:// www.liebertpub.com/doi/10.1089/ars.2018.7527

13. Palumbo P., Lombardi F., Augello FR., [et al.]. NOS2 inhibitor 1400W Induces Autophagic Flux and Influences Extracellular Vesicle Profile in Human Glioblastoma U87MG Cell Line. — DOI 10.3390/ijms20123010 // Int J Mol Sci. — 2019. — 20, № 12. — P. 3010. Available at: https:// www.mdpi.com/1422–0067/20/12/3010

14. Jaeckle KA. Oligodendroglial tumors. Semin Oncol 2014;41:468–77

15. Wiestler B, Capper D, Holland-Letz T, et al. ATRX loss refines the classification of anaplastic gliomas and identifies a subgroup of IDH mutant astrocytic tumors with better prognosis. Acta Neuropathol (Berl.) 2013;126:443–51

16. Siegal T. Clinical impact of molecular biomarkers in gliomas. J Clin Neurosci Off J Neurosurg Soc Australas 2015;22:437–44

17. Van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J Clin Oncol. 2006. 24:2715–2722

18. Liu G, Jiang R, Xu C, Zhou J, Liu F, He Z, Liu Z. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018. Survival analysis for high-grade glioma patients who received comprehensive treatment. Apr 28;43 (4):388–393. doi: 10.11817/j.issn.1672–7347.2018.04.008.

19. Standarty, optsii i rekomendatsii v lechenii pervichnykh opukholei TsNS (2012) [Standards, options and recommendations in the treatment of primary CNS tumors (2012)]. Association of Neurosurgeons of Russia. — 50 p. (In Russ.)

20. Jahani-Asl A. iNOS: a potential therapeutic target for malignant glioma. / Jahani-Asl A., Bonni A. — DOI 10.2174/1566524011313080002 // Curr Mol Med. — 2013. — 13, № 8. — P. 1241–1249. — Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4266467/#

21. NOS2 expression in glioma cell lines and glioma primary cell cultures: correlation with neurosphere generation and SOX-2 expression. / Palumbo P., Miconi G., Cinque B., [et al.]. — DOI 10.18632/oncotarget.16106 // Oncotarget. — 2017. — 8, № 15. — P. 25582–25598. — Available at: https://www.oncotarget.com/article/16106/

22. Somasundaram V., Basudhar D., Bharadwaj G. Molecular Mechanisms of Nitric Oxide in Cancer Progression, Signal Transduction, and Metabolism. — DOI 10.1089/ars.2018.7527 // Antioxid Redox Signal. — 2019. — 30, № 8. — P. 1124–1143. — Available at: https:// www.liebertpub.com/doi/10.1089/ars.2018.7527

23. Fahey JM., Emmer JV., Korytowski W., [et al.]. — DOI 10.1111/php.12636 Antagonistic Effects of Endogenous Nitric Oxide in a Glioblastoma Photodynamic Therapy Model // Photochem Photobiol. — 2016. — 92, № 6. — P. 842–853. Available at: https:// onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/php.12636

24. Girotti AW. Nitric oxide-elicited resistance to anti-glioblastoma photodynamic therapy. / Girotti AW., Fahey JM., Korytowski W. — DOI 10.20517/cdr.2020.25 // Cancer Drug Resist. — 2020. — 3, № 3. — P. 401–414. — Available at: https://cdrjournal.com/article/view/3612

25. Puram S.V., Yeung C.M., Jahani-Asl A., STAT3-iNOS Signaling Mediates EGFRvIII–Induced Glial Proliferation and Transformation. — DOI 10.1523/JNEUROSCI.3243–11.2012 // J Neurosci. — 2012. — 32, № 23. — P. 7806–7818. — Available at: https://www.jneurosci.org/content/32/23/7806

26. Zhuang T., Chelluboina B., Ponnala S., Involvement of nitric oxide synthase in matrix metalloproteinase-9- and/or urokinase plasminogen activator receptor-mediated glioma cell migration. — DOI 10.1186/1471-2407-13-590 // BMC Cancer. — 2013. — № 13. — P. 590. Available at: https:// bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-13-590

27. Bhattacharya D, Singh MK, Chaudhuri S, Acharya S, Basu AK, Chaudhuri S. T11TS impedes glioma angiogenesis by inhibiting VEGF signaling and pro-survival PI3K/Akt/eNOS pathway with concomitant upregulation of PTEN in brain endothelial cells. J Neurooncol. 2013 May;113 (1):13–25. doi: 10.1007/s11060-013-1095-5.

28. Iwata S, Nakagawa K, Harada H, Oka Y, Kumon Y, Sakaki S. Endothelial nitric oxide synthase expression in tumor vasculature is correlated with malignancy in human supratentorial astrocytic tumors. Neurosurgery. 1999 Jul;45 (1):24–8; discussion 29. doi: 10.1097/00006123-199907000-00006.

29. Erdamar S, Bagci P, Oz B, Dirican A. Correlation of endothelial nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor expression with malignancy in patients with astrocytic tumors. J BUON. 2006 Apr-Jun;11 (2):213–6.

30. T11TS impedes glioma angiogenesis by inhibiting VEGF signaling and pro-survival PI3K/Akt/eNOS pathway with concomitant upregulation of PTEN in brain endothelial cells. Bhattacharya, D; Singh, MK; Chaudhuri, S; Acharya, S; Basu, AK; Chaudhuri, S 2013. DOI 10.1007/s11060-013-1095-5

31. T Kamba & D M McDonald Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. British Journal of Cancer volume 96, pages1788–1795 (2007)

Злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) являются причиной значительной заболеваемости и смертности во всем мире. Среди злокачественных новообразований ЦНС глиома является наиболее распространенной, составляя 26–30% всех новообразований ЦНС1,2. Анапластические глиомы (АГ) составляют 6–15% всех первичных опухолей головного мозга3. К ним относятся: анапластическая астроцитома (АА), анапластическая олигодендроглиома (АО), анапластическая олигоастроцитома (АОА) и более редкие формы — анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома и анапластическая ганглиома4.

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) глиомы делятся на диффузные глиомы (Grade II), анапластические глиомы — Grade III и Grade IV — глиобластомы (ГБМ). Глиомы III и IV степени анаплазии представляют собой и обозначаются как глиомы высокой степени злокачественности (HGG), тогда как опухоли со II степенью анаплазии обозначаются как глиомы низкой степени злокачественности (LGG) 5.

По данным литературы, указанных факторов перспективным в отношении прогностического значения течения опухолевого процесса является (эндотелиальная NО (оксид азота) синтетаза (eNOS) 6. Было отмечено, то что ряд сосудистых факторов VEGF взаимодействуют с eNOS, способствуя формированию внутриопухолевой сосудистой сети, которая может создавать условия неравномерной длительной гипоксии, что в результате приводит к появлению более устойчивых опухолевых клеток. Однако однозначного мнения по роли данного маркера в течении HGG нет 7 Практически все исследования роли eNOS проводились на ГБ или опухолях Grade II Изолированно его роль при АГ не проводилась, что и обуславливает актуальность данного исследования.

Анапластические глиомы характеризуются диффузным ростом, а также экспрессией проангиогенных цитокинов и микрососудистой пролиферацией, что подчеркивает потенциальную ценность выявления факторов, способствующих ангиогенезу, что в свою очередь может влиять на тактику лечения пациентов. В настоящее время антиангиогенное лечение не дало хороших результатов, оно все еще является предметом серьезного изучения, в том числе и воздействие на факторы, способствующие процессу образования опухолевых сосудов.

Для Цитирования:
Баду Саймон Квартенг, Роль ангиогенных факторов eNOS/VEGF в лечении анапластической глиомы. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2022;11.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: