Антибиотикоассоциированная диарея — не связанная с другими причинами диарея, развивающаяся фоне лечения антибактериальными препаратами. Принято различать антибиотикоассоциированный колит (ААК) и псевдомембранозный колит (ПМК), причиной развития которого является избыточное развитие клостридиальной флоры Clostridium difficille (CD). В этой связи следует отметить, что при колите, развивающемся вследствие примения антибиотиков, часто образуются псевдомембраны на слизистой оболочке толстой кишки, являющиеся неспецифической реакцией для ААК и ПМК [1, 4].
Актуальность проблемы ААК и ПМК в последние годы существенно возросла, особенно в многопрофильных стационарах. Токсин-продуцирующие штаммы (CD) являются причиной почти 50 % антибиотикоассоциированной диареи в странах Северной Америки и Европы с высоким риском развития ПМК и угрожающих жизни осложнений — в случаях поздней диагностики и неадекватной терапии [2, 3].
Бактерии CD, входящие в состав нормальной микрофлоры, часто являются основной причиной заболевания. Они вырабатывают токсины А и В, проявляющие синергизм патогенного воздействия. Токсин А — энтеротоксин, токсин В — цитотоксин, штаммы СD не продуцирующие токсины, не являются патогенными.
Клиническая картина заболевания характеризуется выраженной диареей, в тяжелых случаях возможен летальный исход. Вероятность развития ПМК максимальна в течение первого месяца антибактериальной терапии. Примерно треть пациентов заканчивает прием антибиотиков еще до возникновения каких-либо симптомов. Рецидивы ПМК встречаются примерно в 20 % случаев. Заболевание могут вызвать различные антибактериальные препараты — цефалоспорины 2-го и 3-го поколений, хинолоны, карбапенемы и др. [2, 3]. Вследствие изменения состава нормальной микрофлоры кишечника риску заболеть более всего подвержены пациенты с сопутствующими заболеваниями, ослабленные и пожилые — старше 65 лет.
В России инфекция, вызванная СD, не подлежит обязательной регистрации, в связи с этим оценить уровень заболеваемости не представляется возможным [2]. В ЦКБ УД Президента РФ в 2017 г. было выполнено 1296 исследований на токсины CD (экспресс-диагностика методом иммунохроматографии), в 123 случаях был получен положительный результат — 9,5 % от общего числа исследований. В 2016 г. — 1002 исследования, в 133 (13,3 %) — положительный результат, в 2015 г. — 716 исследований, в 222 (31 %) случаях обнаружены токсины CD. Как правило, в многопрофильной больнице чаще регистрируются тяжелые и среднетяжелые формы болезни. В отделении гастроэнтерологии и в терапевтическом отделении ЦКБ в течение года проходят лечение не менее 30 пациентов с ААК и ПМК. Приводим клинический пример:
Пациентка Г. Г. С., 1942 г. р., диагноз: псевдомембранозный колит (рецидив) тяжелого течения. Системная воспалительная реакция. Дивертикулярная болезнь толстой кишки. Полип толстой кишки. ЖКБ, холецистэктомия в 1974 г. Хронический панкреатит, ремиссия. Хронический гастрит. Гипертоническая болезнь 2-й ст., 3-й ст., риск 4. ИБС: стенокардия напряжения 2 ФК, многососудистое поражение коронарного русла (повторное стентирование ПКА 2011 и 2013 гг). ХОБЛ 2-й ст., стадия обострения. Энцефалопатия смешанного генеза.
Находилась в отделение гастроэнтерологии с 06.11.2016 по 22.11.2016, проведено 16 койкодней. При поступлении жалобы на частый жидкий стул с большим количеством слизи, общую слабость, фебрильную температуру, ноющие боли внизу живота и в правом подреберье. Из анамнеза: С 27.09.20016 по 07.10.2016 в условиях стационара проводилась антибактериальная терапия по поводу обострения ХОБЛ (Цефтриаксон, Клацид), с 08.10.2016 — эпизоды многократного неоформленного стула, в дальнейшем — повышение температуры до 38 °С, самостоятельно принимала смекту, эрсефурил — без эффекта. 13.10.2016 консультирована инфекционистом, выполнена колоноскопия — выявлены эндоскопические признаки псевдомембранозного колита, 15.10.2016 госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение ЦКБ, где выставлен диагноз: псевдомембранозный колит, дисбиоз кишечника 2-й степени, дивертикулез толстой кишки. Эпителиальное образование толстой кишки. Проведено лечение Метронидазолом и Ванкомицином — с 15.10 по 26.10.2016. Выписана с улучшением — болей в животе не было, температура и стул нормализовались. 02.11.2016 вновь появилось послабление стула до 6–8 раз в день без крови и слизи, сопровождающееся болями в животе и субфебрильной температурой. Тошноты, рвоты не было. Прием смекты и бифиформа — без эффекта. 06.11.2016 повторно экстренно госпитализирована в отделение гастроэнтерологии ЦКБ для дообследования и лечения.
Объективно: при осмотре состояние средней тяжести. Избыточного питания. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Периферических отеков нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧД 18 в мин. Вес — 87 кг, рост — 164 см. Кашля нет. ЧСС — 78 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны, шумов не выслушивается. АД 120/80 мм рт. ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, умеренно вздут, при пальпации умеренно болезненный в эпигастрии, болезненный по ходу толстой кишки. Объемные образования в брюшной полости не пальпируются. Перитонеальные симптомы отсутствуют. Печень и селезенка не увеличены, не пальпируются. Стул — частый, неоформленный до 4 раз в сутки обычного цвета, без патологических примесей.
Данные обследования
МСКТ органов грудной полости 22.11.2016, ЗАКЛЮЧЕНИЕ: КТ-картина правостороннего гидроторакса (около 400 мл) с компрессией прилежащей легочной паренхимы, на фоне чего нельзя достоверно исключить наличия инфильтративных изменений. Немногочисленные мелкие очаговые уплотнения легочной ткани, более вероятно — фиброзного характера, требующие динамического наблюдения.
МСКТ органов брюшной полости: околопеченочно, околоселезеночно, межпетельно, по латеральным каналам определяется наличие свободной жидкости. Печень обычно расположена, в размерах не увеличена, с ровными, четкими контурами. Структура паренхимы печени негомогенная за счет наличия в S 8 округлой гиподенсной структуры до 3 мм в диаметре, более вероятно кистозного характера. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Элементы ворот дифференцированы, патологически не изменены. Желчный пузырь оперативно удален. В просвете желчных протоков рентгеноконтрастных конкрементов не выявлено. Селезенка обычно расположена, не увеличена, контуры четкие, ровные, структура однородная. В проекции ворот селезенки определяется дополнительная долька до 13 мм по короткой оси. Поджелудочная железа обычно расположена, нормальных размеров, дольчатой структуры, с ровными контурами, неоднородной структуры, за счет включений пониженной плотности. Вирсунгов проток не расширен. Парапанкреатическая клетчатка не изменена. Отмечается циркулярное неравномерное утолщение стенки нисходящего отдела ободочной кишки и сигмовидной кишки с признаками подслизистого отека. По ходу всех видимых отделов толстой кишки определяется уплотнение окружающей клетчатки, наличие выпота. По ходу сигмовидной кишки определяются множественные дивертикулы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: КТ-картина воспалительных изменений левых отделов толстой кишки с реактивными изменениями клетчатки. Дивертикулы сигмовидной кишки. Асцит. Анасарка. Мелкая киста печени.
Консультация иммунолога: 05.12.2016: у пациентки картина дебюта общего вариабельного имммунодефицита (ОВИД), для уточнения диагноза необходимо динамическое наблюдение. В настоящее время трактовка иммунограммы как недифференцированного иммунодефицита (Д 84.9). Иммунокорригирующая терапия в настоящее время не показана. В случае дальнейшего снижения Ig G (ниже 5,0 г/л) будет необходима заместительная терапия иммуноглобулинами внутривенно. Рекомендован прием цинк/селенсодержащих препаратов (как вариант — стимбифид 3 раза в день в течение месяца). Контрольное иммунологическое исследование провести в амбулаторных условиях (иммунологический статус 17 параметров + Ig A, M,G, общий белок и электрофорез фракций).
УЗИ органов брюшной полости 07.11.2016: Печень в размерах не увеличена: вертикальный размер правой доли 14,3 см, передне-задний размер левой доли 7,0 см. Контуры ровные, четкие. Край печени обычный. Структура паренхимы однородная. Эхогенность повышена. Внутрипеченочные желчевыводящие протоки не расширены. Диаметр основного ствола воротной вены 1,25 см (до 1,25 см). Диаметр печеночных вен не расширен. Ход основных сосудистых структур печени не нарушен. Желчный пузырь удален. Холедох не расширен, диаметром до 0,8 см. Внутрипросветные эхоструктуры в видимой части холедоха не выявлены. Поджелудочная железа в размерах не увеличена: головка 2,2 см, тело — 1,3, хвост 2,4 см. Контуры четкие, ровные. Структура паренхимы однородная. Эхогенность повышена. Вирсунгов проток не расширен. Ход ретропанкреатических сосудов не нарушен. Селезеночная вена не расширена. Селезенка размерами 7,9х4,5 см не увеличена. Контуры ровные, четкие. Структура паренхимы однородная. Эхогенность обычная. Ход основных сосудистых структур селезенки не нарушен. Все отделы ободочной кишки, доступные для визуализации, дилатированы, стенка утолщена, максимальной толщиной 1,1 см сниженной эхогенности (более выражено в левых отделах живота). В брюшной полости определяется свободная жидкость: в околоселезеночном пространстве с переходом на левый латеральный канал объемом около 200,0 мл, по правому латеральному каналу — около 450,0–500,0 мл. Заключение: УЗ-признаки диффузных изменений печени, поджелудочной железы. УЗ-признаки расширения петель и утолщения стенки ободочной кишки. Свободная жидкость в брюшной полости.
Рентгенологическое исследование брюшной полости 17.11.2016: Свободного газа не определяется. Выявляются тонкокишечные арки на уровне L2, L3, петли тонкой кишки при этом не расширены. Заключение: рентгенологические признаки невыраженной тонкокишечной непроходимости.
Анализы: CR-белок: 08.11.2016 — 199; 17.11.2016 — 25,9. IgG — 5,1 (N 9,9–19,1); IgM — 0,52 (N 0,87–2,43); биохимические параметры, онкомаркеры — без отклонений от нормы. Лейкоциты 07.11.2016 — 11,3, п/я — 25; 17.11.2017 — 6,1, п/я — 6.
Общий анализ кала от 07.11.2016: реакция на скрытую кровь слабо положительна; слизь, лейкоциты — большое количество, эритроциты — небольшое количествово, крахмал внутри- и внеклеточный, клетчатка переваримая — умеренное количество. Простейшие и гельминты не обнаружены.
Исследование бактерии на кишечные группы от 07.11.2016 № 364:
Рост патогенных бактерий кишечной группы не обнаружен.
Протокол бактериологического обследования на дисбактериоз кишечника от 07.11.2016 № 789.
Лактобактерии <105; спорообразующие анаэробы (клостридии) 105, эшерихии с нормальной ферментативной активностью 2*108; эшерихии с гемолитическими свойствами 3*106, Кlebsiella spp 4*107, золотистый стафилококк 8*103. Заключение: По данным исследования выявлена 2-я степень изменения аутомикрофлоры.
Исследование на токсины CD от 08.11.2016 № 363:
Токсин А Cl. difficile в кале обнаружен.
Токсин В Cl. difficile в кале обнаружен.
Диагностика инфекций от 9.11.2016 № 818:
Anti Y. Enterocolitica/pseudotub. IgA 0.01 (отр.).
Anti Y. Enterocolitica/pseudotub. IgM 0.01 (отр.).
Anti Y. Enterocolitica/pseudotub. IgG 0.01 (отр.).
Посев крови на стерильность от 09.11.2016 № 165:
Получен рост Staphylococcus haemolyticus MRS.
Исследование бактерии на кишечные группы от 10.11.2016 № 408:
Рост патогенных бактерий кишечной группы не обнаружен.
Общий анализ кала от 18.11.2016:
Реакция на скрытую кровь — отрицательна, слизь, лейкоциты — небольшое количество, эритроциты не обнаружены, мыла жирных кислот, крахмал внеклеточный, клетчатка переваримая — умеренное количество, непереваренные мышечные волокна — небольшое количество. Простейшие и гельминты не обнаружены.
Посев крови на стерильность от 17.11.2016 № 277:
Роста микрофлоры не получено, исследование продолжалось пять дней. Среды остались стерильными.
Исследование на токсины CD от 18.11.2016 № 501:
Токсин А Cl. difficile не обнаружен.
Токсин В Cl. difficile в кале не обнаружен.
Проводимое лечение:
Метрогил 500 мг 2 раза в день в/в капельно, Ванкомицин — 0,5 г х 4 раза в день per os, Сульфасалазин 500 мг х 4 раза в день — 2 недели, затем — пентаса 0,5 г х 3 раза в день, Мезим-форте 1 т х 3 раза в день, порошок кальция с дерматолом 1 пак. х 3 раза в день, Стерофундин 400 мл в/в, папаверин 2,0 + платифиллин 1,0 + физраствор 500 мл в/в, сомнол 7,5 мг, ванкомицин 1 г х 2 раза в день в/в, дексазон 8 мг + физраствор в/в капельно.
Коронал 5 мг х 2 раза в день, Ко-перинева 1 р/д, Трисоль 400 мл в/в кап, но-шпа 40 мг х 3 раза в день, Омез 20 мг х 2 раза в день, мотилиум 10 мг 3 раза в день, верошпирон 50 мг утром, р-р альбумина 20 % 100 мл в/в, лазикс 20 мг в/в. Выписана в удовлетворительном состоянии, с нормальной температурой и стулом.
Таким образом, тяжелое, рецидивирующее течение псевдомембранозного (клостридиального) колита у данной пациентки было обусловлено развитием иммунодефицитного состояния, что потребовало повторного курса лечения в стационаре. Лечение оказалось эффективным, т. к. в последующем — в течение года амбулаторного наблюдения — рецидивов псевдомембранозного колита не было.
Заключение
1. В многопрофильном стационаре ААК и ПМК встречается часто и, как правило, проявляется в среднетяжелой и тяжелой форме.
2. Токсины А и В CD в кале при тяжелом течении заболевания определяются примерно в 50 % случаев.
3. Проведение колоноскопии в тяжелых случаях имеет существенные ограничения из-за опасности перфорации.
4. При тяжелом течении ПМК оптимально использование ванкомицина в дозе 0,5 г х 4 раза в сутки per os. При среднетяжелом течении заболевания возможно использование ванкомицина в дозе 0,25 г х 4 раза в сутки или метронидазола 0,5 г х 3–4 раза в сутки per os (с учетом его невысокой стоимости и сопоставимой эффективности).
5. Длительность лечения ПМК составляет 10–12 дней, в большинстве случаев за это время удается достигнуть выздоровления. Пациентам с рецидивами ПМК — появлением симптомов заболевания в течение 8 недель после начала предыдущего эпизода — следует рекомендовать повторные курсы ванкомицина в стандартной дозе с постепенным ее снижением, а также трансплантацию кишечной микробиоты. В процессе лечения и в последующем целесообразно использование пробиотиков.