Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы производного индолокарбазола — ЛХС-1208
Гулякин Илья Дмитриевич
преподаватель кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации, канд. фарм. наук, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 8 (916) 107 93 01, e-mail: ilya.gulyakin@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-3801-6932
Николаева Людмила Леонидовна
старший преподаватель кафедры фармацевтической технологии и фармакологии Института фармации, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), младший научный сотрудник лаборатории разработки лекарственных форм Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России, канд. фарм. наук, 8 (915) 296 31 70, e-mail: alima91@yandex.ru, http://orcid.org/0000-0001-8003-8241
Дмитриева Мария Вячеславовна
научный сотрудник лаборатории разработки лекарственных форм Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России, канд. фарм. наук, 8 (916) 521 22 78, e-mail: mary.24@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6740-5692
Оборотова Наталия Александровна
ведущий научный сотрудник лаборатории разработки лекарственных форм Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России, д-р фарм. наук, профессор, 8 (958) 819 20 63, e-mail: oborotova@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-6986-3942
Орлова Ольга Львовна
исполняющая обязанности заведующей лабораторией разработки лекарственных форм Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России, канд. фарм. наук, 8 (916) 873 43 43, e-mail: orlovaol@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-4558-0083
Полозкова Алевтина Павловна
научный сотрудник лаборатории разработки лекарственных форм Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России, 8 (903) 213 21 69, e-mail: elevana@list.ru
Цель. Создание лиофилизированной липосомальной лекарственной формы отечественного гидрофобного противоопухолевого соединения из группы производных индолокарбазолов — ЛХС-1208. Материалы и методы. Количественное определение содержания препарата проводили на спектрофотометре Cary 100 с использованием стандартного образца при λ = 320 ± 2 нм. Анализ среднего диаметра липосом проводили методом корреляционной спектроскопии светорассеяния с помощью приборов наносайзер Nicomp-380 и дзетасайзер Zetasizer Nano ZS, с помощью последнего также измеряли дзета-потенциал липосомальной дисперсии. Для измерения pH раствора использовали pH-метр HANNA pH 211. Измерения динамической вязкости проводили на вискозиметре Vibro Viscometer SV-10. Лиофилизацию проводили в камере сублимационной сушки Edwards Minifast DO.2. Результаты. Были получены и проанализированы экспериментальные модели составов лиофилизированной липосомальной лекарственной формы ЛХС-1208 с различными молярными соотношениями компонентов. Для обнаружения и идентификации ЛХС-1208 в составе липосомальной лекарственной формы можно использовать ТСХ-анализ с использованием нескольких систем растворителей. По результатам исследования была разработана спектрофотометрическая методика количественного определения содержания ЛХС-1208 в составе липосомальной лекарственной формы. На основании проведенных исследований выбраны показатели качества для стандартизации лиофилизированной липосомальной лекарственной формы ЛХС-1208 и последующей разработки проекта нормативной документации. Заключение. В результате проведения комплекса фармацевтических исследований определен оптимальный состав компонентов и разработана технология получения лиофилизированной липосомальной лекарственной формы ЛХС1208.
Литература:
1. Вискозиметр в кармане — это реальность… Лаборатория и производство. Исследователю и инженеру, 2018, 4: 52−53.
2. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / под ред. Быковского С. Н., Василенко И. А., Деминой Н. Б. и др. — М.: Перо, 2015. — 472 с.
3. Foteini P., Pippa N., Naziris N., Demetzos C. Physicochemical study of the protein-liposome interactions: influence of liposome composition and concentration on protein binding // Journal of Liposome Research, 2019; 29 (4): 313−321. DOI: 10.1080/08982104.2018.1468774.
4. Sаnchez C., Zhu L., Brana A. F. et al. Combinatorial biosynthesis of antitumor indolocarbazole compounds // Proc Natl AcadSci USA, 2005, Jan 11; 102 (2): 461−6. DOI: 10.1073/pnas.0407809102.
5. Wang W., Lv M., Zhao X., Zhang J. Developing a Novel Indolocarbazole as Histone Deacetylases Inhibitor against Leukemia Cell Lines // Journal of Analytical Methods in Chemistry, Volume 2015, Article ID 675053. DOI: 10.1155/2015/675053.
6. Zweers M. L., Grijpma D. W., Engbers G. H., Feijen J. The preparation of monodisperse biodegradable polyester nanoparticles with a controlled size // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater, 2003; 66: 559–66.
1. The viscometer in your pocket is reality… Laboratory and production // Researcher and engineer, 2018; 4: 52−53.
2. Pharmaceutical development: concept and practical recommendations. Scientific and practical guide for the pharmaceutical industry / Ed. Bykovsky S. N., Vasilenko I. A., Demina N. B. et al., Moscow, Pero, 2015, 472 p. (In Russ.)
3. Foteini P., Pippa N., Naziris N., Demetzos C. Physicochemical study of the protein-liposome interactions: influence of liposome composition and concentration on protein binding // Journal of Liposome Research 2019; 29 (4): 313-321. DOI: 10.1080/08982104.2018.1468774.
4. Sаnchez C., Zhu L., Brana A. F. et al. Combinatorial biosynthesis of antitumor indolocarbazole compounds // Proc Natl AcadSci USA, 2005, Jan 11; 102 (2): 461-6. DOI: 10.1073/pnas.0407809102.
5. Wang W., Lv M., Zhao X., Zhang J. Developing a Novel Indolocarbazole as Histone Deacetylases Inhibitor against Leukemia Cell Lines // Journal of Analytical Methods in Chemistry, Volume 2015, Article ID 675053. DOI: 10.1155/2015/675053.
6. Zweers M. L., Grijpma D. W., Engbers G. H., Feijen J. The preparation of monodisperse biodegradable polyester nanoparticles with a controlled size // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater, 2003; 66: 559–66.
Несмотря на существование более сотни препаратов, применяемых для лечения онкологических заболеваний, синтез новых соединений по-прежнему актуален. Одним из наиболее многообещающих направлений в данной области является разработка липосомальных лекарственных форм. Липосомы обладают преимуществом перед другими лекарственными формами в связи с особенностями неоангиогенеза опухоли [2].
Однако липосомальная лекарственная форма при хранении недостаточно стабильна, для увеличения срока хранения требуется разработать режим сублимации. Липосомальные препараты при замораживании, лиофилизации и последующей регидратации подвержены разрушению и высвобождению значительной части действующего вещества в раствор. Добавление криопротекторов в водную фазу липосомальной дисперсии перед замораживанием с последующей сублимацией позволяет предупредить фазовое разделение липидной композиции и предохранить инкапсулируемое лекарство от вытекания и сохранить способность липосом к регидратации.
Лиофилизация — многообещающий метод, позволяющий гарантировать длительную стабильность липосом. В результате проведенных исследований в данной области обнаружено, что криопротекторы обладают различными механизмами действия, такими как замещение воды и образование матрицы из криопротектора. Достигнуты большие успехи в получении устойчивых лиофилизированных липосом, которые основаны на оптимизации состава липосом и параметров процесса лиофилизации.
В лаборатории химического синтеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России разработана субстанция производного индолокарбазола — ЛХС-1208. Особенностью механизма действия соединений этого класса является их способность взаимодействовать с несколькими мишенями и, следовательно, индуцировать различные пути гибели опухолевых клеток. Субстанция обладает сильной ингибирующей активностью в отношении киназ — циклинзависимой киназы (Cdk1), протеинкиназы С и тирозинкиназы, и второй мишенью является двухцепочечная ДНК и комплекс ДНК с топоизомеразой [4, 5].
Для Цитирования:
Гулякин Илья Дмитриевич, Николаева Людмила Леонидовна, Дмитриева Мария Вячеславовна, Оборотова Наталия Александровна, Орлова Ольга Львовна, Полозкова Алевтина Павловна, Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы производного индолокарбазола — ЛХС-1208. Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2020;5.
