По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 615.4 DOI:10.33920/med-13-2005-03

Получение и исследование обратной микроэмульсии, стабилизированной полиглицерил полирицинолеатом, как потенциальной системы пероральной доставки инсулина

Седякина Наталья Евгеньевна канд. хим. наук, доцент кафедры биотехнологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, 8 (495) 609 1400, Е-mail: nsedyakina@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-3726-690
Курьяков Владимир Николаевич канд. физ.-мат. наук, старший научный сотрудник лаборатории фазовых переходов и критических явлений им. Е. Е. Городецкого, Институт проблем нефти и газа РАН, 119333, г. Москва, ул. Губкина, д. 3, 8 (499) 135 7371, E-mail: vladimir.kuryakov@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-1271-8082
Фельдман Наталия Борисовна д-р биол. наук, профессор кафедры биотехнологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, 8 (495) 609 1400, Е-mail: n_feldman@mail.ru, http://orcid.org/0000-0001-6098-2788
Луценко Сергей Викторович д-р биол. наук, профессор, зав. кафедрой биотехнологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, 8 (495) 609 1400, Е-mail: svlutsenko57@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-2017-6025

Цель. Разработка состава и исследование характеристик обратной микроэмульсии, стабилизированной смесью полиглицерил полирицинолеат (ПГПР) — Твин 80 — этанол, как потенциальной системы пероральной доставки инсулина. Материалы и методы. Для определения границ областей существования обратной микроэмульсии в псевдотрехкомпонентной системе «вода — полиглицерил полирицинолеат/Твин 80/этанол — парафиновое масло» смеси парафинового масла и поверхностно-активных веществ с соотношениями масло — ПАВ от 9,5:0,5 до 0,5:9,5 (масс.) тщательно перемешивали и титровали водной фазой (дистиллированная вода). Были исследованы композиции со значением гидрофильно-липофильного баланса смеси ПГПР — Твин 80, равным 6,15. Среди нескольких типов сформированных систем была определена однофазная область, соответствующая однородной, оптически прозрачной, жидкой микроэмульсии вода-в-масле. Была изучена кинетическая и термодинамическая стабильность ряда композиций, в том числе с включенным инсулином. Значения эффективной вязкости микроэмульсий при различных соотношениях ПАВ — масло и ПАВ — со-ПАВ были определены с помощью вибровискозиметра. Исходя из полученных результатов, был выбран состав для исследования кинетики высвобождения инсулина в модельную среду, имитирующую среду тонкого кишечника. Аликвоты водного раствора инсулина (контрольный образец) и микроэмульсии с включенным инсулином помещали в диализные мешки и погружали в 0,01 M фосфатно-солевой буфер (PBS) (рН 7,4) во встряхивающем термостатируемом инкубаторе при 180 об/мин и 37 °С. Через заданные интервалы времени отбирали аликвоты среды высвобождения. Количество высвобожденного пептида определяли методом Брэдфорд с использованием УФ-спектрофотометра при 595 нм. Результаты. Композиция с соотношением ПАВ — со-ПАВ 9:1, содержащая 10 % водной фазы (раствор инсулина с концентрацией 100 МЕ/мл), которая оставалась стабильной как в течение трех циклов замораживания/оттаивания и нагревания/охлаждения, так и после длительного хранения при комнатной температуре, была выбрана для изучения кинетики in vitro высвобождения пептида в модельную среду. Эффективная вязкость образца составляла 2,4 ± 0,04 Па.с. Образец микроэмульсии продемонстрировал пролонгированное высвобождение инсулина в течение 48 часов эксперимента (43 %). Заключение. В результате работы были установлены границы существования микроэмульсионных областей в псевдотрехкомпонентных системах «вода — ПГ-3-ПР/Твин 80/этанол — парафиновое масло», а также определены значения эффективной вязкости ряда композиций. Изучение кинетической и термодинамической стабильности полученных систем, в том числе с включенным лекарственным препаратом, а также исследование кинетики высвобождения биологически активного вещества из микроэмульсии в модельную среду позволило определить оптимальный состав для дальнейшей разработки наноразмерных лекарственных форм, предназначенных для пролонгированной доставки инсулина в желудочно-кишечный тракт.

Литература:

1. Седякина Н. Е., Фельдман Н. Б., Луценко С. В. Микроэмульсии на основе полиглицерил полирицинолеата как системы доставки лекарственных веществ // Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2020. № 2. С. 24–33.doi.org/10.33920/med-13-2002-02.

2. Bastida-Rodriguez J. The food additive polyglycerol polyricinoleate (E-476): structure, applications, and production methods // ISRN Chemical Engineering (2013) 124767. doi.org/10.1155/2013/124767.

3. Cheng H., Zhang X., Qin L., Huo Y., Cui Z., Liu C., Sun Y., Guan J., Mao S. Design of self-polymerized insulin loaded poly (n-butylcyanoacrylate) nanoparticles for tunable oral delivery // J. Control. Release. 2020; 321: 641–653. doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.02.034.

4. Hu Q., Luo Y. Recent advances of polysaccharide-based nanoparticles for oral insulin delivery // Int. J. Biol. Macromol. 2018; 120: 775–782.doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.08.15.

5. Hu W. Y., Wu Z. M., Yang Q. Q., Liu Y. J., Li J., Zhang C. Y. Smart pH-responsive polymeric micelles for programmed oral delivery of insulin // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2019; 183, 110443.doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110443.

6. Ismail R., Csоka I. Novel strategies in the oral delivery of antidiabetic peptide drugs — Insulin, GLP 1 and its analogs // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2017; 115: 257–267. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.015.

7. Li Y., Yokoyama W., Xu S., Zhu S., Ma J., Zhong F. Formation and stability of W/O microemulsion formed by food grade ingredients and its oral delivery of insulin in mice // J. Funct. Foods. 2017; 30: 134–141. dx.doi.org/10.1016/j.jff.2017.01.006.

8. Mаrquez A. L., Medrano A., Panizzolo L. A., Wagner J. R. Effect of calcium salts and surfactant concentration on the stability of water-in-oil (w/o) emulsions prepared with polyglycerol polyricinoleate // J. Colloid Interface Sci. 2010; 341: 101–108. doi.org/10.1016/j.jcis.2009.09.020.

9. Matsuoka J., Kusano T., Kasama Y., Tominaga E., Kobayashi J., Fujii W., Iwase H., Shibayama M., Nanbu H. Structure of the microemulsion of polyglycerol polyricinoleate encapsulating vitamin E // J. Oleo Sci. 2017; 66: 1285–1291. doi.org/10.5650/jos.ess17125.

10. Momoh M. A., Franklin K. C., Agbo C. P., Ugwu C. E., Adedokun M. O., Anthony O. C., Chidozie O. E., Okorie A. N. Microemulsion-based approach for oral delivery of insulin: formulation design and characterization // Heliyon. 2020; 6: e03650. doi. org/10.1016/j.heliyon.2020.e03650.

11. Panagopoulou E., Evageliou V., Kopsahelis N., Ladakis D., Koutinas A., Mandala I. Stability of double emulsions with PGPR, bacterial cellulose and whey protein isolate // Colloids and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects. 2017; 522: 445–452. doi.org/10.1016/j.colsurfa.2017.03.020.

12. Pradhan R., Kim Y.-I., Jeong J.-H., Choi H.-G., Yong C. S., Kim J. O. Fabrication, characterization and pharmacokinetic evaluation of doxorubicin-loaded water-in-oil-inwater microemulsions using a membrane emulsification technique // Chem. Pharm. Bull. 2014; 62: 875–882. doi.org/10.1248/cpb.c14–00231.

13. Sedyakina N. E., Krivoshchepov A. F., Zasypko A. Ya., Demchenko A. G., Rozofarov A. L., Kuryakov V. N., Feldman N. B., Lutsenko S. V. Formulation, drug release features and in vitro cytotoxic evaluation of nonionic mixed surfactant stabilized water-in-oil microemulsion loaded with doxorubicin // Mendeleev Commun. 2019; 29: 320–322. doi.org/10.1016/j.mencom.2019.05.027.

14. Sharma G., Wilson K., van der Walle C. F., Sattar N., Petrie J. R., Kumar M. N. V. R. Microemulsions for oral delivery of insulin: Design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2010; 76: 159–169. doi.org/10.1016/j.ejpb.2010.07.002.

15. Volpe D. A., Asafu-Adjaye E. B., Ellison C. D., Doddapaneni S., Uppoor R. S., Khan M. A. Effect of ethanol on opioid drug permeability through Caco-2 cell monolayers // AAPS J. 2008; 10, 360–362. doi.org/10.1208/s12248-008-9046-3.

16. Wong C. Y., Al-Salami H., Dass C. R. Microparticles, microcapsules and microspheres: A review of recent developments and prospects for oral delivery of insulin // Int. J. Pharm. 2018; 537: 223–244. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.12.036.

17. Yazdi J. R., Tafaghodi M., Sadri K., Mashreghi M., Nikpoor A. R., Nikoofal-Sahlabadi S., Chamani J., Vakili R., Moosavian S. A., Jaafari M. R.. Folate targeted PEGylated liposomes for the oral delivery of insulin: In vitro and in vivo studies // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2020; 194: 111203. doi.org/10.1016/j.colsurfb.2020.111203.

18. Zhang H., Shen Y., Bao Y., He Y., Feng F., Zheng X. Characterization and synergistic antimicrobial activities of food-grade dilution-stable microemulsions against Bacillus subtilis // Food Res. Int. 2008; 41: 495–499. doi.org/10.1016/j.foodres.2008.02.006.

19. Volpe D. A., Asafu-Adjaye E. B., Ellison C. D., Doddapaneni S., Uppoor R. S., Khan M. A. Effect of ethanol on opioid drug permeability through Caco-2 cell monolayers // AAPS J. 2008; 10: 360–362. doi.org/10.1208/s12248-008-9046-3.

1. Sedyakina N.E., Fel`dman N. B., Lucenko S.V. Mikroe`mul`sii na osnove poligliceril poliricinoleata kak sistemy` dostavki lekarstvenny`x veshhestv // Farmacevticheskoe delo i texnologiya lekarstv. 2020; 2: 24–33. doi.org/10.33920/med-13-2002-02.

2. Bastida-Rodriguez J. The food additive polyglycerol polyricinoleate (E-476): structure, applications, and production methods // ISRN Chemical Engineering. 2013; 124767. doi. org/10.1155/2013/124767.

3. Cheng H., Zhang X., Qin L., Huo Y., Cui Z., Liu C., Sun Y., Guan J., Mao S. Design of selfpolymerized insulin loaded poly (n-butylcyanoacrylate) nanoparticles for tunable oral delivery // J. Control. Release. 2020; 321: 641–653. doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.02.034.

4. Hu Q., Luo Y. Recent advances of polysaccharide-based nanoparticles for oral insulin delivery // Int. J. Biol. Macromol. 2018; 120: 775–782. doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.08.152.

5. Hu W.Y., Wu Z.M., Yang Q.Q., Liu Y.J., Li J., Zhang C.Y. Smart pH-responsive polymeric micelles for programmed oral delivery of insulin // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2019; 183: 110443. doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110443.

6. Ismail R., Csоka I. Novel strategies in the oral delivery of antidiabetic peptide drugs — Insulin, GLP 1 and its analogs // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2017; 115: 257–267. doi.org/10.1016/j. ejpb.2017.03.015.

7. Li Y., Yokoyama W., Xu S., Zhu S., Ma J., Zhong F. Formation and stability of W/O microemulsion formed by food grade ingredients and its oral delivery of insulin in mice // J. Funct. Foods. 2017; 30: 134–141. dx.doi.org/10.1016/j.jff.2017.01.006.

8. Mаrquez A.L., Medrano A., Panizzolo L.A., Wagner J.R. Effect of calcium salts and surfactant concentration on the stability of water-in-oil (w/o) emulsions prepared with polyglycerol polyricinoleate // J. Colloid Interface Sci. 2010; 341: 101–108. doi.org/10.1016/j. jcis.2009.09.020.

9. Matsuoka J., Kusano T., Kasama Y., Tominaga E., Kobayashi J., Fujii W., Iwase H., Shibayama M., Nanbu H. Structure of the microemulsion of polyglycerol polyricinoleate encapsulating vitamin E // J. Oleo Sci. 2017; 66: 1285–1291. doi.org/10.5650/jos.ess17125.

10. Momoh M.A., Franklin K.C., Agbo C.P., Ugwu C.E., Adedokun M.O., Anthony O.C., Chidozie O.E., Okorie A.N. Microemulsion-based approach for oral delivery of insulin: formulation design and characterization // Heliyon. 2020; 6: e03650. doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e03650.

11. Panagopoulou E., Evageliou V., Kopsahelis N., Ladakis D., Koutinas A., Mandala I. Stability of double emulsions with PGPR, bacterial cellulose and whey protein isolate // Colloids and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects. 2017; 522: 445–452. doi.org/10.1016/j.colsurfa.2017.03.020.

12. Pradhan R., Kim Y.-I., Jeong J.-H., Choi H.-G., Yong C.S., Kim J.O. Fabrication, characterization and pharmacokinetic evaluation of doxorubicin-loaded water-in-oil-in-water microemulsions using a membrane emulsification technique // Chem. Pharm. Bull. 2014; 62: 875–882. doi. org/10.1248/cpb.c14–00231.

13. Sedyakina N.E., Krivoshchepov A.F., Zasypko A.Ya., Demchenko A.G., Rozofarov A.L., Kuryakov V.N., Feldman N.B., Lutsenko S.V. Formulation, drug release features and in vitro cytotoxic evaluation of nonionic mixed surfactant stabilized water-in-oil microemulsion loaded with doxorubicin // Mendeleev Commun. 2019; 29: 320–322. doi.org/10.1016/j.mencom.2019.05.027.

14. Sharma G., Wilson K., van der Walle C.F., Sattar N., Petrie J.R., Kumar M.N. V. R. Microemulsions for oral delivery of insulin: Design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2010; 76: 159–169. doi.org/10.1016/j.ejpb.2010.07.002.

15. Volpe D.A., Asafu-Adjaye E.B., Ellison C.D., Doddapaneni S., Uppoor R.S., Khan M.A. Effect of ethanol on opioid drug permeability through Caco-2 cell monolayers // AAPS J. 2008; 10: 360–362. doi.org/10.1208/s12248-008-9046-3.

16. Wong C.Y., Al-Salami H., Dass C.R. Microparticles, microcapsules and microspheres: A review of recent developments and prospects for oral delivery of insulin // Int. J. Pharm. 2018; 537: 223–244. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.12.036.

17. Yazdi J.R., Tafaghodi M., Sadri K., Mashreghi M., Nikpoor A.R., Nikoofal-Sahlabadi S., Chamani J., Vakili R., Moosavian S.A., Jaafari M.R.. Folate targeted PEGylated liposomes for the oral delivery of insulin: In vitro and in vivo studies // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2020; 194: 111203. doi.org/10.1016/j.colsurfb.2020.111203.

18. Zhang H., Shen Y., Bao Y., He Y., Feng F., Zheng X. Characterization and synergistic antimicrobial activities of food-grade dilution-stable microemulsions against Bacillus subtilis // Food Res. Int. 2008; 41: 495–499. doi.org/10.1016/j.foodres.2008.02.006.

19. Volpe D.A., Asafu-Adjaye E.B., Ellison C.D., Doddapaneni S., Uppoor R.S., Khan M.A. Effect of ethanol on opioid drug permeability through Caco-2 cell monolayers // AAPS J. 2008; 10: 360–362. doi.org/10.1208/s12248-008-9046-3.

В последние годы большое число работ было посвящено разработке систем пероральной доставки инсулина [6]. Наиболее распространенным в настоящее время является инъекционный способ введения пептида, который требует большой частоты инъекций и может сопровождаться аллергической реакцией и липоатрофией. Пероральное введение инсулина позволило бы устранить перечисленные недостатки инъекционного способа, однако этот путь затруднен в связи с деградацией пептида в желудке, а также низкой проницаемостью слизистой оболочки кишечника. Повышение биодоступности инсулина может быть достигнуто при использовании различных носителей лекарственных веществ, таких как биодеградируемые наночастицы, микрокапсулы, микросферы, липосомы и полимерные мицеллы [3–5, 16, 17]. В ряде работ описаны системы пероральной доставки инсулина на основе обратных микроэмульсий, которые имеют большой потенциал для применения в качестве наноразмерных лекарственных форм благодаря их термодинамической стабильности и легкости процесса приготовления, не требующего больших энергетических затрат [7, 10, 14].

В большинстве случаев в качестве поверхностно-активных веществ (ПАВ), стабилизирующих микроэмульсионные системы доставки лекарственных веществ, применяют сорбитан моноолеаты, полисорбаты и полиэтиленгликоль [7]. Ранее нами было показано, что микроэмульсии, полученные на основе смесей нетоксичных неионогенных ПАВ полиглицерил полирицинолеата и полисорбата, являются перспективными системами доставки водорастворимых биологически активных веществ (БАВ) [1, 13]. Полиглицерил полирицинолеаты, обладающие низким значением гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) и применяемые в пищевой и косметической промышленности в качестве стабилизаторов обратных и двойных эмульсий, имеют большой потенциал для создания лекарственных форм, предназначенных для перорального введения БАВ [2, 8, 11]. Однако в настоящее время существует небольшое число работ, посвященных разработке микроэмульсионных систем как носителей лекарственных веществ, включающих в свой состав указанные ПАВ [1, 9, 12, 13].

Для Цитирования:
Седякина Наталья Евгеньевна, Курьяков Владимир Николаевич, Фельдман Наталия Борисовна, Луценко Сергей Викторович, Получение и исследование обратной микроэмульсии, стабилизированной полиглицерил полирицинолеатом, как потенциальной системы пероральной доставки инсулина. Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2020;5.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: