По данным Международной ассоциации по изучению боли, хроническая боль затрагивает примерно 20 % людей во всем мире. Доступная в настоящее время фармакотерапия включает опиоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВС) и адъювантные анальгетики. Эти препараты часто неэффективны и обладают серьезными побочными эффектами, такими как угнетение дыхания, запор, нефропатия / нефротический синдром / интерстициальный нефрит, желудочно-кишечные расстройства / кровотечения или патологии центральной нервной системы. За последние 50 лет были предприняты огромные усилия по поиску новых мишеней для лекарств путем анализа механизмов, участвующих в возникновении и прогрессировании хронической боли, но успех был минимальным. Среди прочего, нейропептиды были одним из наиболее перспективных семейств мишеней в центральной нервной системе и на периферии. Они играют важную роль тонкой регулировки в ряде физиологических и патологических процессов, связанных с болью. На их основе была начата интенсивная разработка лекарственных препаратов, использующих антиноцицептивный потенциал агентов, действующих на нейропептидные рецепторы. В силу разных факторов эти усилия привели лишь к умеренному успеху. Некоторые соединения для конкретных заболеваний (например, мигрени) были одобрены в последние десятилетия. Целью настоящего обзора является обобщение современных данных в области нейропептидов с акцентом на пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), тахикинины и соматостатин (SOM).
CGRP представляет собой пептид длиной в 37 аминокислот, полученный путем альтернативного процессинга гена кальцитонина, и, таким образом, он похож на кальцитонин, амилин и адреномедуллин. CGRP имеет две изоформы: α CGRP и β CGRP. Сам пептид хранится в теле клетки, периферических и центральных окончаниях подгруппы ноцицептивных первичных афферентных нейронов, соматы которых находятся в дорсальном корешке, блуждающем нерве и тройничных ганглиях. Волокна тройничного нерва иннервируют внешние области, такие как кожа и слизистые оболочки в черепной части тела, а также внутренние, в том числе твердую мозговую оболочку, покрывающую мозг. Связь CGRP с мигренью была стабильно выявлена в течение почти двух десятилетий исследований. Уровень экспрессии CGRP особенно высок в тригеминоваскулярной системе, которая включает в себя клеточные тела первичных сенсорных нейронов в тройничных ганглиях с их периферическими аксонами, идущими от тройничных нервов к сосудам твердой мозговой оболочки и их центральными аксонами к спинномозговому ядру тройничного нерва, а также соответствующие участки таламуса и сенсорной коры [1]. CGRP хранится преимущественно в первичных нейронах тройничного нерва C-типа, в то время как его рецепторы обнаружены на нейронах Aδ, а также на кровеносных сосудах, что объясняет мощный вазодилататорный эффект CGRP [2, 3]. Рецепторный комплекс CGRP состоит из трех частей [4]. Белок, модифицирующий активность рецептора (RAMP1), представляет собой одну трансмембранную белковую цепь, которая увеличивает связывание CGRP с основной частью, кальцитонин-рецептор подобным рецептором (CLR), состоящим из семи трансмембранных α-спиралей. После активации CLR индуцирует связывание Gs-субъединицы белка с внутриклеточным доменом CLR, и этот процесс облегчается третьей частью, белком-компонентом рецептора (RCP). Gsα активирует аденилатциклазу, тем самым повышая уровень цАМФ и вызывая вазодилатацию.