ВВЕДЕНИЕ
Основной целью при разработке любой новой системы доставки ЛС является создание удобной и эффективной ЛФ [1]. Как указано в Европейской фармакопее, термин «диспергируемая таблетка» может быть определен как «таблетка для ротовой полости без покрытия, где она диспергируется перед приемом внутрь» [2]. Несмотря на множество ЛС, предназначенных для системного действия, пероральная доставка лекарственных препаратов (ЛП) является наиболее предпочтительным способом введения ЛС благодаря своему широкому применению и лучшему комплаенсу [3]. Некоторым пациентам, таким как педиатрические, пожилые, прикованные к постели, страдающие психическими расстройствами, трудно глотать обычную таблетку из-за различных особенностей, связанных с их болезнями. Установлено, что с трудностями при глотании сталкиваются около 50 % больных, что, в свою очередь, обуславливает высокий уровень несоблюдения пациентами режима и непродуктивности лечения [4]. Поэтому разработана новая ЛФ для перорального приема ЛС для этих особых категорий пациентов, а именно ОДТ. Орально диспергируемые таблетки представляют собой новые твердые ЛФ, которые обеспечивают быструю дезинтеграцию, или растворение твердого ЛС, в полости рта.
ОДТ имеют многочисленные преимущества, такие как отсутствие затруднений при глотании, лучшее соблюдение пациентом режима лечения, быстрое начало действия, повышенная биодоступность и высокая стабильность [5]. Одним из важных компонентов при разработке ОДТ представляется супердезинтегрант, функцией которого является разрушение таблетки при контакте с водой [6]. Кросскармеллоза натрия, кроссповидон, натрия крахмал гликолят, поливинилпирролидон (ПВП) и др. — это наиболее часто используемые супердезинтегранты при разработке ОДТ [7]. Выбранный супердезинтегрант должен быть подходящим для ЛП и не должен влиять на его терапевтический эффект.
Существуют различные методы изготовления таблеток, диспергируемых в полости рта, такие как лиофилизация, распылительное высушивание, сублимация, массовая экструзия или прямое прессование. Основной целью данного обзора является изучение последних тенденций развития технологии ОДТ, требований к фармацевтической субстанции (ФС), включаемой в рецептуру, параметров оценки ОДТ и механизмов высвобождения.
МЕХАНИЗМЫ/ТЕХНОЛОГИИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛС ИЗ ОДТ
Фармацевтико-технологические характеристики орально диспергируемых таблеток зависят от используемых в них супердезинтегрантов. Супердезинтегранты могут высвобождать ЛС по следующим механизмам [8–11]:
1. Пористость и разветвленность капиллярной сети. При приеме таблетка первоначально растворяется в небольшом количестве жидкости, чтобы вода могла легко проникнуть внутрь и раздробить ее на мелкие частицы. На рис. 1 наглядно показано, как вода втягивается в поры дезинтегранта.
Рис. 1. Вода втягивается в поры дезинтегранта и уменьшает силы физического связывания
2. Набухание. Некоторые дезинтегранты при контакте с водой начинают набухать, вызывая разрушение таблетки. Рис. 2 иллюстрируют механизм набухания гранул.
Рис. 2. Механизм набухания
3. Деформация. При приготовлении таблетки частицы дезинтегранта деформируются на стадии прессования, но при введении, когда они вступают в контакт с водой, дезинтегранты возвращаются к своему исходному размеру до прессования за счет набухания, и таблетка разрушается.
Сравнительные аспекты технологических подходов
Для производства ОДТ доступны различные технологии, каждый метод имеет свои достоинства и недостатки. В зависимости от типа и характера ФС может быть использован любой из следующих методов:
1. Лиофилизация: технология лиофилизации в основном используется для термолабильных ЛС, поскольку сушка препарата происходит при низких температурах. Влага из ЛС выходит путем сублимации. В данном процессе препарат помещается в водорастворимую матрицу, которая затем проходит сушку в лиофилизаторе после заморозки. Конечный продукт благодаря своей пористой структуре распадается за считанные секунды, что увеличивает его биодоступность [12, 13].
2. Формование: данный метод является одним из наиболее подходящих методов изготовления орально диспергируемых таблеток. Подбираются только водорастворимые ингредиенты, чтобы продукт быстро дезинтегрировался. При использовании данного подхода все твердые вещества растворяют в водно-спиртовых растворителях, после чего при более низком давлении прессуют ОДТ. После прессования растворитель удаляют методом высушивания. Полученный продукт обладает высокой пористостью, что обеспечивает быстрое высвобождение [14].
3. Распылительное высушивание: данный метод обычно используется, когда требуются крайне пористые и мелкодисперсные порошки. В данном методе желатин используется в качестве вспомогательного агента, а в качестве загустителя — маннитол. Для улучшения характеристик растворения и дезинтеграции можно также использовать шипучие вещества. В конечном итоге подготовленная масса подвергается распылительному высушиванию с образованием пористого порошка [15].
4. Сублимация: иногда скорость растворения прессованных таблеток замедляется из-за низкой пористости таблеток. В методе сублимации фармацевтическая субстанция, растворитель и другие вспомогательные вещества (ВВ) объединяют для получения таблетки. После прессования растворители выпаривают сублимацией. Средняя скорость дезинтеграции таблеток, приготовленных по данной методике, выше, чем при других способах [16].
Проблемы в дизайне, рецептуре и производстве ОДТ
1. Механическая прочность и время дезинтеграции. Как известно, увеличение механической прочности таблетки приводит к увеличению времени дезинтеграции, поэтому требуется гармоничное взаимодействие этих двух параметров. Обычно для орально диспергируемых таблеток требуется время дезинтеграции за одну минуту, при этом сохранение хорошей механической прочности является основной задачей для разработчика рецептуры [4, 11].
2. Маскировка вкуса. В рецептуре орально диспергируемых таблеток следует использовать подходящее средство для маскировки вкуса, так как большинство ЛС имеют горький привкус. ОДТ дезинтегрируются или растворяются в ротовой полости пациента, высвобождая ФС, которая вступает в контакт с рецепторами. Поэтому маскировка вкуса ЛП становится важным фактором для соблюдения пациентом лечения [4, 13].
3. Растворимость в воде: водорастворимые ЛС образуют эвтектические смеси, вызывающие снижение температуры замерзания и образование стеклообразного твердого вещества, которое может рассыпаться после высыхания из-за отсутствия поддерживающей структуры в процессе сублимации. Для того чтобы избежать рассыпания после высыхания, используют ряд ВВ, например маннит [18].
4. Гигроскопичность: различные составы ОДТ обладают гигроскопичными свойствами и не способны сохранять достаточную физическую целостность даже при обычных условиях температуры и влажности. Таким образом, единственным способом сохранить продукт от неблагоприятных условий окружающей среды является использование специализированной упаковки [2].
5. Количество ЛС: применение технологий, используемых для ОДТ, ограничено количеством ЛС, которое может быть добавлено в каждую единицу дозы. Для лиофилизированных ЛФ доза лекарственного средства должна быть менее 400 мг для нерастворимых ЛС и менее 60 мг для растворимых. Данный параметр особенно сложен при разработке быстрорастворимых пероральных пленок или пластин [9, 13].
6. Органолептические свойства: орально диспергируемые таблетки после приема не должны вызывать дискомфорта в ротовой полости у пациента, поскольку это приведет к несоблюдению пациентом режима лечения. Необходимо убедиться, что таблетка расщепляется на мелкие частицы, кроме того, могут быть включены некоторые ароматизаторы и охлаждающие агенты, чтобы обеспечить пациенту приятное ощущение в ротовой полости [14].
7. Стабильность: из-за присутствия водорастворимых ингредиентов таблетки, диспергируемые в полости рта, чувствительны к нестабильным условиям окружающей среды. Таким образом, необходимо сохранить таблетки от солнечных лучей, температуры и т. д. Для этого должны быть проведены надлежащие исследования стабильности.
ДОСТИЖЕНИЯ В ТЕХНОЛОГИЯХ ОДТ
Одним из самых важных открытий в истории ОДТ стала технология Zydis, которую открыл R.P. Scherer [19, 20]. С помощью метода лиофилизации таблетка заключается в быстрорастворимый носитель, чтобы при попадании в полость рта она быстро диспергировалась. Для достижения высокой стабильности конечного продукта в данных таблетках используются различные виды ВВ. Благодаря процессу лиофилизации таблетка не подвержена контаминации. Обычно такие таблетки упаковываются в блистерные пластины для защиты от влаги окружающей среды. Примеры некоторых коммерческих составов: Grazax®ODT, Maxalt®MLT, Xilopar®1.25, Zofran®Zydis, Claritin®Reditabs® Pepcid®RPD и т. д. На рис. 3 наглядно показаны этапы технологии Zydis.
Рис. 3
Технология Orasolv была изобретена компанией CIMA Labs [19, 21]. С помощью данной технологии можно включать более двух ФС. Она включает добавление шипучего дезинтегрирующего агента в сочетании с агентом для маскировки неприятного вкуса. Прессование происходит при низком давлении, чтобы конечный продукт быстро распадался. Кроме того, хранение этих ЛФ требует особого внимания для обеспечения их стабильности в течение срока годности.
Технология Durasolv также была разработана лабораториями CIMA Labs [22]. Основные составляющие состава включают ЛС, смазывающие вещества и наполнители. Традиционные инструменты, используемые для обычных таблеток, можно использовать для изготовления таблеток по технологии Durasolv. Также для хранения этих ЛП не требуется специальная упаковка. Данная технология обычно подходит для ЛС, которые содержат относительно небольшое количество ФС.
Технология Wowtab запатентована фармацевтической компанией Yamanouchi [23]. Термин WOW в Wowtab означает «без воды». Соотношение между ФС и ВВ составляет 50:50. Для приготовления гранул используют сахариды как с низкой, так и с высокой формуемостью. Способность к формованию может быть выражена как способность вещества к сжатию. Смесь сахаридов с низкой и высокой способностью к формованию в таблетке приводит к формированию таблеток с подходящей твердостью.
Технология Flashtab является еще одним новаторским методом приготовления орально диспергируемых таблеток [20, 24]. Ее разработали в лабораториях Prographarm. ФС, используемая в рецептуре, находится в форме микрокристаллов. Для производства могут использоваться различные виды традиционных технологий изготовления таблеток. Готовый конечный продукт растворяется в ротовой полости менее чем за одну минуту.
Технология Pharmaburst: как следует из названия, цель этой техники — мгновенное высвобождение ЛС в ротовой полости [25]. Данный метод был запатентован SPI Pharma, Нью-Касл. В этом методе используются комбинации специализированных наполнителей, что в конечном итоге приводит к такому конечному продукту, который мгновенно высвобождает ЛС из лекарственной формы. Одним из специальных используемых вспомогательных веществ является формовочный сахарин, который образует быстрорастворимую прочную таблетку.
Технология Ora-Quick: маскировка вкуса всегда была серьезной проблемой при приеме пероральных лекарственных форм [26]. Компания KV Pharmaceuticals разработала уникальную технологию микросфер, называемую микромаской, которая может преодолеть это препятствие. Данный метод подходит для термолабильных препаратов. Технология Ora-Quick обеспечивает быстрое растворение с отличным вкусом. На сегодняшний день эта технология не нашла практической реализации, однако есть возможности по выводу на рынок.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таблетки, диспергируемые в полости рта, представляют собой новую развивающуюся ЛФ в эпоху твердых лекарственных форм. Быстрая дезинтеграция и оптимальная биодоступность делают ОДТ высокофункциональным носителем для ФС. Данная ЛФ подходит не только для взрослых, но и для педиатрии, гериатрии и лежачих больных. В данном обзоре обобщены основные концепции и методы, связанные с рецептурой и технологией орально диспергируемых таблеток. Наиболее успешными на наш взгляд являются технологии Zydis и Orasolv, поскольку позволяют включать в лекарственную форму более двух ФС и достигать высокой скорости диспергирования. Несмотря на хорошие перспективы и высокую степень исследованности, технологии ОДТ требуют дальнейших разработок и изобретения новых технологий.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
CONFLICT OF INTEREST
The author declare that there is no conflict of interest.