Ведущими эффектами от секретина, фермента, вырабатываемого в просвете 12-перстной кишки, являются стимуляция секреции воды, электролитов и бикарбонатов эпителием желчный и панкреатических протоков, а также усиление действия холецистокинина. Для активизации выработки секретина должны подействовать соляная кислота, жиры, жечные кислоты (ЖК), а также предполагается, что алкалоиды и стероиды [1, 3, 7].
Мощный фактор, влияющий на регуляцию образования и выведения желчи, — давление в желчных протоках (N = 15–20 мм вод. ст.). При повышении давления выделение желчи снижается, а при достижении его 35 мм вод. ст. и более полностью прекращается секреция желчных кислот, воды и билирубина [2, 7, 8].
На процесс желчеобразования возможно повлиять медицинским путем на таких этапах, как [11, 14, 20]:
• Формирование зависимой и не зависимой от желчных кислот фракции желчи. Стимуляция образования зависимой от желчных кислот фракции желчи осуществляется при помощи препаратов, содержащих те самые желчные кислоты (аллохол, лиобил, холензим, фестал, панзинорм). Увеличение доли независмой от ЖК фракции желчи возможно при использовании препаратов, которые с своем составе имеют: алкалоиды; стероиды; эфирные масла растений, увеличивающие концентрацию связанного и свободного глютатиона и других анионов в каналикулах (фумарин, цветки бессмертника, кукурузные рыльца, цветки пижмы, зверобоя); или химических вещества с мощной осмотической активностью, которые увеличивают осмолярность и способствуют току жидкости в желчных протоках (оксафенамид, циквалон) [11, 14].
• Продукция холецистокинина и секретина с целью или увеличения или снижения поступления желчи в кишечник. Значимыми стимуляторами выработки последних могут выступать жирная, жаренная, кислая и плотная по консистенции пища, а также фармакологические средства из ряда желчных кислот, растительных жиров, эфирных масел, алкалоидов и горечи. Все они приводят к увеличению выработки холецистокинина, секретина и, как следствие, желчи и панкреатического сока [2, 5, 14].
• Снижение давления в желчном пузыре и желчных протоках. Так как это является важным механизмом, активизирующим желчеобразование, то препараты, стимулирующие сократительную функцию желчного пузыря и/или снижающие тонус сфинктера Одди, опосредоввано оказывают желчегонный эффект. Основными препаратами, оказывающими такое действие, являются стимуляторы продукции холецистокинина [гимекромон (одестон), многоатомные спирты, сернокислая магнезия, гепабене, берберина бисульфат, кумарин] [6, 9, 16].
• Влияние на содержание солей желчных кислот в тонкой кишке. Здесь возможен двойной подход. Во-первых, использование препаратов, содержащих желчные кислоты, избыточный рост бактерий в проксимальных отделах тонкой кишки приводят к увеличению пула ЖК в энтерогепатической циркуляции и уменьшают их синтез в гепатоцитах. Во-вторых, направленный на увеличение пула ЖК в энтерогепатической циркуляции за счет связывания последних при помощи холестирамина или алюминия, содержащихся в антацидных препаратах, приводит к уменьшению поступления желчных кислот в печень с портальной кровью и усилению их синтеза и холестерина [8, 12, 14].
Наибольшей популярностью в клинической практике пользуются препараты, стимулирующие продукцию желчи и ее поступление в кишечник. Это связано с тем, что желчегонные средства могут оказывать на функции ЖКТ как положительные, так и отрицательные эффекты, если не учтены все показания и противопоказания к их назначению [6, 7, 21].
Основные эффекты от действия желчегонных препаратов:
• улучшение процессов пищеварения за счет участия желчных кислот в гидролизе нейтрального жира и стимуляции продукции панкреатического секрета холецистокинином, секретином и желчными кислотами;
• активация моторной функции кишечника, обусловленной прямым действием солей желчных кислот, в том числе их осмотическое действие, приводящее к току жидкости в просвет кишки и повышению внутрипросветного давления, а также влиянием интестинальных гормонов (холецистокинина, панкреозимина, гастрина и др.);
• предупреждение избыточного бактериального роста в тонкой кишке за счет бактерицидного действиея желчных кислот, предупреждение развития кишечного стаза, нормализация процессов пищеварения;
• увеличение циркуляции желчи в желчном пузыре, что снижает ее склонность к камнеобразованию, обеспечивает стерильность, стимулирует сократительную функцию желчного пузыря и координирует работу сфинктера Одди;
• экскреция из организма эндо- и экзогенных ксенобиотиков, холестерина, поддержание баланса микроэлементов;
• нормализация всасывания жирорастворимых витаминов и предупреждению развития остеопороза.
Опорные моменты при назначении желчегонных средств следующие:
• показания и противопоказания к их назначению и ожидаемый терапевтический эффект;
• механизм действия назначаемого препарата;
• учитывается наличие дистрофии, некрозов, уменьшение количества функционирующих гепатоцитов, а также гепатоцеллюлярного холестаза;
• сохранена или нарушена проходимость внутри- и внепеченочной билиарной системы;
• измение функционального состояния органов пищеварения, а также структуры слизистой оболочки тонкой и толстой кишки при поступлении дополнительного количества желчи.
В зависимости от того, какой механизм действия ведущий, желчегонные средства подразделяются на следующие группы: холеретики (усиливающие продукцию желчи) и холекинетики (обеспечивающие поступление желчи из желчного пузыря в кишечник).
В свою очередь, холеретики включают две группы препаратов:
• содержащие в своем составе желчные кислоты и их соли: компоненты бычьей желчи (аллохол, холензим, фестал и др.) или эссенциальные желчные кислоты — хенодезоксихолевую, урсодезоксихолевую;
• средства растительного происхождения и химического синтеза: гепабене, сибектан, цветки бессмертника, гимекромон.
Группа холекинетиков представлена препаратами, стимулирующими сократительную функцию желчного пузыря и снижающими тонус сфинктера Одди: сернокислая магнезия, многоатомные спирты, никодин, гимекромон, домперидон, и рядом растительных препаратов (гепабене, берберин, сибектан).
Не стоит забывать и про миотропные препараты, снижающие тонус сфинктеров билиарного тракта (спазмолитики) и тем самым улучшающие отток желчи в 12-перстную кишку. Они формально рассматриваются как желчегонный средства [6, 7].
Для ряда желчегонных средств присущ сочетанный эффект: холеретический, холецистокинетический и спазмолитический в отношении сфинктера Одди [8, 9].
Основными показаниями для применения желчегонных препаратов являются:
• нормализация процессов пищеварения при ряде физиологических и патологических состояний (у пожилых, после перенесенных инфекций, при наличии заболеваний других органов и систем с нарушением питания), при хронических гастритах с секреторной недостаточностью;
• первичные и вторичные дискинезии желчного пузыря;
• хронические некалькулезные холециститы вне обострения;
• дисфункция сфинктера Одди;
• гипомоторные дискинезии тонкой и толстой кишки;
• заболевания печени без признаков активности и холестаза [9, 12, 21].
Соли желчных кислот как синтетического, так и растительного происхождения, входящие в состав желчегонных препаратов, значительно повышают функциоанльную нагрузку на гепатоциты, исчерпывают их детоксицирующий потенциал в виде снижения содержания специфических субстанций и антиоксидантов (глютатион, сульфаты). Особое место в этом отводится многокомпонентным лечебным травам (желчегонным, слабительным, успокаивающим сборам), также растительных средств восточного происхождения (китайского, тибетского).
Как и при назначении любых препаратов, так и в случае желчегонными средствами необходимо обязательно удостовериться в отсутствии противопоказаний. В данном случае абсолютным противопоказанием является наличие блока в гепатобилиарной системе на этапах «печеночная клетка — внутри- и внепеченочная билиарная система», что приводит к развитию двух вариантов холестаза: внутрипеченочному и внепеченочному с желтухой или без нее. Однако не стоит забывать о наличии исключения — урсодезоксихолевой кислоты, которая может быть использована при внутрипеченочном холестазе. К другим, не столь строгим противопоказаниям относятся: гепатиты в активной стадии и цирроз печени любой этиологии, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, панкреатиты, кроме паренхиматозных (безболевые формы), и диарея, не связанная со стеатореей [11, 15, 20].
Для того чтобы сузить ряд противопоказаний и применять желчегонные препараты при сочетанной патологии, стоит обратить внимание на комбинированные препараты (желчегонный эффект + гепатопротекторный). Самый актуальный и широко используемый среди последних это препарат Силимарин [расторопши пятнистой плодов экстракт (Silybi mariani fructuum extract)], входящий в группу флавоноидов.
Данные о механизмах действия препарата были накоплены благодаря ряду экспериментальных и клинических исследований. Ведущие механизмы действия следующие:
• Протекция биологических мембран от токсинов путем:
— ингибирования захвата токсинов гепатоцитами;
— стабилизации клеточных мембран вследствие ингибирования фосфодиэстеразы, включения в них фосфолипидов (репарация мембран).
• Повышение детоксикационный функции гепатоцитов связано:
— с увеличением пула глютатиона в гепатоците;
— повышением активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков (в частности, супероксиддисмутазы).
• Антиоксидантный эффект обусловлен:
— связыванием свободных радикалов;
— торможением реакций избыточного перекисного окисления липидов в результате ингибирования фермента липооксигеназы, снижения содержания малонового диадьдегида и уменьшения расхода глютатиона.
• Антифибротический эффект обеспечивается влиянием на фактор роста и экспрессию генов матрикса на стеллатных клетках.
• Повышение белковосинтетической функции печени.
• Ингибирование синтеза холестерина в результате уменьшения активности микросомальной гидрооксиметил-КоА-редуктазы.
• Противовоспалительное и иммуномодулируюшее действие, обусловленное уменьшением активности макрофагальных клеток, участвующих в презентации антигенов.
Таким образом, одновременное назначение силимарина и желчегонных средств может нивелировать отрицательный эффект последних на гепатоциты и открывает возможность для их использования при токсикометаболических и других поражениях печени, протекающих без холестаза и при отсутствии высокой активности, и аутоиммунных расстройствах [4, 14, 16].
Выбор препарата определяется индивидуально, и в каждом конкретном случае необходимо решать, назначать ли препарат, содержащий желчь, или средство растительного происхождения в виде монотерапии или в комплексном лечении.
Возможны следующие ориентировочные схемы применения желчегонных средств.
I. Гипомоторная дискинезия желчного пузыря при нормальной моторной функции желудочно-кишечного тракта пли в сочетании с гастро- и/или дуоденостазом:
• прокинетики: метоклопрамид или домперидон: 5–10 мг 3 раза в день за 30 мин до еды или раствор сернокислой магнезии 5–10 % по 1 столовой ложке 2–4 раза в лень за 10–15 мнн до еды:
• желчегонные препараты, содержащие желчные кислоты, или растительного происхождения: аллохол 2 драже 3 раза в день через 20 мин после окончания приема пищи, или холензим 1–2 драже 2–3 раза в день во время еды, или гепабене 1–2 капсулы 3 раза в день за I ч до или через I ч после еды.
При наличии симптомов бактериальной контаминации тонкой кишки (дисбиоз) — антибактериальные средства: фуразолидон, или эрсефурил, или интетрикс, или ципрофлоксацин, или сульгин в общепринятых лозах в течение 5–7 дней.
II. Гипомоторная дискинезия желчного пузыря и толстой кишки:
• прокинетики: метоклопрамид или домперидон 5–10 мг 3 раза в день в сочетании с лактулозой — 15–45 мл/сут;
• желчегонные препараты, содержащие желчные кислоты (аллохол, холензим, лиобил) в общепринятых дозах [7, 10, 11].
III. Гипомоторная дискинезия желчного пузыря в сочетании с гипермоторной функцией кишечника (поносы):
• гепабене 1–2 капсулы 3 раза в день во время еды;
• кишечные адсорбенты (смекта, фосфалюгель через 1 ч после еды) в общепринятых дозах кратковременно, на период поносов;
• хилак форте 30–60 капель 3 раза в день во время еды в сочетании с пробиотиком (бифиформ, или бифидум-бактерин форте, или пробифор);
• при наличии показаний — кишечные антисептики в течение 5–7 дней с последующим назначением пробиотиков [8, 11].
IV. Гипермоторная дискинезия желчного пузыря:
• спазмолитики:
— для быстрого купирования болевого синдрома — ингибиторы фосфодиэстеразы (дротаверин, папаверин) или М-холиноблокаторы (атропин, платифиллин и др.) в об-щепринятых дозах, включая парентеральное введение;
— для курсового лечения: мебеверин (дюспаталин) 200 мг 2 раза в сутки или метеосмазмил 1 капсула 2–3 раза в день за 15–20 мин до еды;
• гепабене 1 капсула 3 раза вдень во время еды [11, 13, 17].
V. Хронический бескаменный холецистит:
• факт обострения (боли, лихорадка, лейкоцитоз):
— антибактериальные препараты: ципрофлоксацин 500 мг в день или доксициклин 100–200 мг в день и др.;
— спазмолитики;
— дезинтоксикационные мероприятия.
Продолжительность лечения — 7–10 дней;
• фаза затухающего обострения:
желчегонные препараты, содержащие желчные кислоты (аллохол, энзистал, фестал) или с комбинированным механизмом действия (гепабене или сибектан). Последние в виде монотерапии обеспечивают желчегонный эффект, нормализуют функцию желчного пузыря и сфинктера Одди и оказывают гепатопротекторный эффект. Назначаются по 1 капсуле 3 раза в день в течение 2–4 нед. [11, 18, 19].
VI. Желчнокаменная болезнь.
I стадия (наличие в желчном пузыре неоднородной желчи и/или билиарного сладжа):
• гепабене 1–2 капсулы 3 раза вдень 4 нед. в виде монотерапии.
При отсутствии эффекта:
• урсодеоксихоловая кислота (урсосан, урсофальк) 10–15 мг/кг/сут, однократный прием всей дозы в вечерние часы;
• спазмолитики при наличии болей, обусловленных дисфункцией сфинктера Одди (дюспаталин, одестон).
VII. Дисфункция сфинктера Одди (постхолецистэктомический синдром):
• спазмолитики (дюспаталин, гимекромон, метеоспазмил) в сочетании с лечебными мероприятиями, направленными на снижение интрадуоденального давления;
• желчегонный препарат с гепатопротекторным эффектом, например гепабене — 1 капсула 3 раза в день в течение 2 нед. в виде монотерапии [11, 18, 19].
VIII. Токсико-метаболические поражения печени без признаков внутрипеченочного холестаза (жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит, хронические гепатиты низкой активности токсического генеза, компенсированные циррозы печени). Одним из компонентов комплексной терапии может быть комбинированный желчегонный препарат с гепатопротекторным эффектом, назначаемый в течение 2–4 нед. (гепабене, гепатрин).
При всех указанных нарушениях билиарной системы наряду с симптоматической терапией проводится этиологическое и патогенетическое лечение основного и сопутствующих заболеваний, используются физиотерапевтические и бальнеологические процедуры, большая роль отводится диетическому питанию [7, 14].