Актуальность
Лидирующие позиции по объемам потребления в мире занимают НПВС, что объясняется высокой эффективностью их при купировании болевого синдрома. Свыше 30 миллионов человек в мире ежедневно принимают НПВС и 40 % — в возрасте свыше 60 лет. НПВС обладают анальгезирующим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегационным действием. Возникает вопрос о рациональном выборе конкретного препарата, который осуществляется с учетом риска осложнений и пользы средств с наименьшими побочными эффектами. Среди осложнений фармакотерапии выделяют следующие наиболее распространенные побочные реакции: гастро-, нейро-, гепато-, нефро-, гемато-, кардиотоксичность и другие. Второе место, после нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающих при приеме НПВС, занимает нейротоксичность (бессонница, забывчивость, неспособность сосредоточиться, депрессия, психозы, паранойя). Наиболее выражены эти реакции у пожилых пациентов, что связано с возрастными особенностями. Неврологические симптомы возникают в первые дни лечения и в течение 48 ч исчезают после отмены препарата.
Цель. Анализ механизмов возникновения нейротоксичности при приеме НПВС. Сравнительная характеристика побочных эффектов НПВС со стороны ЦНС.
Механизмы действия НПВС на ЦНС. Нейротоксичность чаще всего вызывают препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер. НПВС оказывают влияние на функции центральных нейронов и потенциал управляемые ионные каналы.
Ноцицептивная информация от периферии к коре головного мозга в основном передается за счет проводимости потенциала действия в нервных волокнах и химической передачи в синапсах. Ноцицептивная боль обычно острая и облегчается нестероидными противовоспалительными средствами. С другой стороны, боль может сохраняться или повторяться более трех месяцев, что называется хронической болью. Один из типов хронической боли, нейропатическая боль, которая возникает в результате повреждения периферической или центральной нервной системы характеризуется повышенной возбудимостью нейронов вблизи поврежденных нейрональных тканей Этот тип боли часто устойчив к анальгетикам, таким как НПВС, и поэтому лечится с помощью анальгетических адъювантов, таких как агонисты α2-адренорецепторов, противоэпилептические средства, антидепрессанты и местные анестетики. Хотя основной мишенью анальгетиков и анальгетических адъювантов, за исключением НПВС и местных анестетиков, обычно являются синапсы, возможно, что все препараты ингибируют нервную проводимость, частично способствуя их развитию, оказывают угнетающее действие на боль.
Нервная проводимость опосредуется потенциал зависимыми Na+ и K+-каналами, расположенными в нервных волокнах. Таким образом, деполяризующий стимул, подаваемый в точку нервного волокна, активирует каналы Na+, экспрессируемые в мембранах волокна, позволяя Na+ проникать в цитоплазму, вызванную градиентом электрохимического потенциала Na+, что приводит к саморегенеративной продукции проводимости. Это, в свою очередь, приводит к деполяризации мембраны и открытию других каналов Na+ и так далее. Проводимость снижается за счет последующей инактивации Na+ каналов и активации K+ каналов [1].
Виды и механизм развития нейротоксичности. При приеме НПВС возникают такие побочные реакции, как головная боль, головокружение, инсомния, судороги, депрессия, расстройство памяти, психоз, нарушения слуха, нарушения зрения. Обнаружено, что ряд НПВС, включая салицилат, сульфид сулиндака, индометацин, ибупрофен и R-флурбипрофен, деполяризуют митохондрии и ингибируют перегрузку митохондрий Ca2+, высвобождение цитохрома с и гибель клеток, вызванные олигомерами Aβ. Результаты исследований показывают, что перегрузка митохондрий Ca2 + лежит в основе нейротоксичности, вызванной олигомерами Aβ.
От 1,7 до 4 % взрослого населения мира страдает от головной боли, продолжающейся 15 или более дней ежемесячно.
С течением времени и увеличением частоты атак у пациентов с головной болью формируется дисфункция ноцицептивных систем мозга: сенситизация (сенсибилизация) периферических и активация «немых» ноцицепторов тригемино-васкулярной системы, гиперчувствительность нейронов ядра тройничного нерва, а также недостаточность нисходящих ингибиторных (антиноцицептивных) путей. Нейрохимическими коррелятами сенситизации является повышение уровня глутамата, субстанции Р, кальцитонин-генродственного пептида (CGRP), нейрокинина А, нейротрофического фактора роста. Эти нейрохимические изменения лежат в основе процессов нейротоксичности и апоптоза. По данным функциональной МРТ у пациентов с головной болью отмечается снижение метаболизма в ряде областей мозга: таламусе, передней цингулярной борозде, теменной доле, орбитофронтальной коре. В качестве одного из ведущих механизмов формирования головной боли обсуждается феномен гипералгезии, возникающий на фоне длительного приема обезболивающих препаратов. Подавление ингибиторных противоболевых механизмов («ингибирование ингибирования»), прямые возбуждающие эффекты, приводящие к повышению корковой возбудимости и облегчающие «запуск» корковой распространяющейся депрессии, а также активация «молчащих» ноцицепторов обсуждаются в качестве возможных механизмов гипералгезии [1].
У пациентов пожилого и старческого возраста головокружение является одним из наиболее часто встречающихся симптомов. У лиц старше 65 лет достигает 30 %. Классифицируют головокружение на системное (истинное, вертиго) и несистемное. Головокружение в пожилом возрасте может быть вызвано несколькими одновременно действующими факторами, связанными с нарушением функционирования многих органов и систем. К причинам, вызывающим головокружения, относятся НПВС, в таком случае употребляют термин лекарственно-индуцированное головокружение/вертиго.
На долю лекарственно-индуцированных головокружений приходится 23 % от всех случаев головокружения у пожилых людей в учреждениях первичной медицинской помощи [2]. Нарушение функций ЦНС отмечают у 1–6 % пациентов, принимающих НПВС, и у 10 % при приеме индометацина. В основном они проявляются головокружением, головными болями, повышенной утомляемостью и нарушением сна.
При лечении боли НПВС (индометацином, толметином) могут возникнуть когнитивно-поведенческие расстройства в виде инсомнии (бессонницы). Инсомния в эксперименте изучалась следующими методами:
• первичные (задержка начала сна, пробуждение после начала сна, эффективность сна, качество сна);
• вторичные (дисфункциональные нарушения, актиграфия и полисомнография).
Проведенное исследование у больных с хронической инсомнией и болевым синдромом при фибромиалгии показало, что через 6 мес лечения НПВС у пациентов уменьшилась боль у одной трети пациентов, но, следует отметить, что негативно отразилось на бессоннице [3, 4].
Учеными проведены исследования, которые включали краткие когнитивные измерения эпизодической памяти, глобального познания и скорости восприятия. В каждом опросе населения проводилось четыре когнитивных теста, включая Восточно-Бостонские тесты на немедленную память и отложенное вспоминание, краткую проверку психического состояния и тест на определение символьных цифр. Рассчитывался общий показатель когнитивной функции. Более высокие баллы указывают на лучшую когнитивную способность. По результатам исследования высказано предположение, что 20 и более лет использования НПВС могут указывать на худшие когнитивные показатели [5].
В Великобритании проведено исследование нейротоксичности при приеме НПВС (мефенамовой кислоты, напроксена, ибупрофена, диклофенака). Пациенты, принимавшие мефенамовую кислоту, были моложе и чаще были женского пола, чем пациенты, принимавшие другие НПВС. Те, кто принимал мефенамовую кислоту, были более подвержены токсическому воздействию на ЦНС, чем те, кто принимал другие НПВС. Передозировка мефенамовой кислоты связана с гораздо большим и дозозависимым риском токсичности для ЦНС, особенно судорог, по сравнению с передозировкой других НПВС. Клинические признаки токсичности ЦНС, которые возникали у людей, варьируются от легкой сонливости и дезориентации до судорог, комы и остановки дыхания. Судороги обычно возникали через 2–7 ч после передозировки, но могли возникать и через 12 ч после приема внутрь. В целом у 11 % пациентов с мефенамовой кислотой развились судороги, которые чаще возникали у лиц в возрасте 15–19 лет (23,9 %), чем у лиц в возрасте 20 лет и старше (6,0 %,) 30.
Имеются некоторые свидетельства того, что риск развития судорог зависит от дозы или концентрации в плазме. Мефенамовая кислота в некоторых случаях также вызывала судороги после приема терапевтических доз. Точный механизм, с помощью которого НПВС вызывают судороги при передозировке, не ясен. Было высказано предположение, что НПВС снижают судорожный порог путем ингибирования церебрального простагландина и / или синтеза тромбоксана. Модуляция рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ЦНС также была предложена в качестве возможной причины снижения судорожного порога у пациентов. Мефенамовая кислота более нейротоксична, чем другие НПВС (напроксен, ибупрофен, диклофенак) [6].
Выявлено расстройство (психоз) у детей, связанное с употреблением НПВС при воспалении. Психоз — нарушение психической деятельности, при которой отмечается нарушение восприятия реальной действительности и дезорганизация поведения. Психоз характеризуется галлюцинациями, бредом, неорганизованными мыслями, агрессией и возбуждением. Исследователи протестировали на детях и подростках следующие гипотезы: 1) воспалительные механизмы с участием лейкоцитов обнаруживаются при первом эпизоде психоза; и 2) нарушения гематоэнцефалического барьера присутствует у пациентов, у которых диагностирован первый психотический эпизод.
Второй важный результат — это связь между психическим заболеванием, воспалением (уровни цитокинов) и нарушением ГЭБ, о чем свидетельствует повышение уровня S100B, периферического маркера функции ГЭБ.
Важнейшим открытием этого исследования является то, что первый эпизод психоза у детей связан с изменениями в иммунных клетках, демонстрирующими связанные с психозом изменения лейкоцитов. Это исследование проводилось на большой детской популяции и сравнивалось с настоящей «контрольной» группой, состоящей из педиатрических пациентов с непсихотическими заболеваниями. Хотя абсолютные уровни как лимфоцитов, так и моноцитов были повышены у детей с психозом по сравнению с их стационарными сверстниками без психоза, наблюдаемая аномалия в количестве лейкоцитов не была следствием только госпитализации или психического заболевания. У непсихотических педиатрических психиатрических стационарных пациентов эти значения были немного выше, но статистически ниже, чем у педиатрических пациентов с психозами. Психотические симптомы не исчезали при приеме НПВС [7]. Нарушения психики при приеме НПВС могут проявляться галлюцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приеме индометацина (у 1,5–4 % пациентов), что обусловлено высокой степенью проникновения ЛС в ЦНС. Имеются сообщения, что в отдельных случаях индометацин дает в печени метаболит, сходный по химическому строению с серотонином, и вызывает головокружение, нарушение сна и даже галлюцинации.
У пожилых людей вследствие нарушения мозгового кровообращения, развития отосклероза снижается функция слуха. Некоторые НПВС (индометацин) могут усугублять это состояние (вызывать шум в ушах), т. е. обладают ототоксическим действием [8]. При приеме аспирина, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона возможно транзиторное снижение остроты слуха.
Многие люди в пожилом возрасте страдают глаукомой, катарактой, нарушениями зрения при гипертонической болезни и сахарном диабете. При лечении мелоксикамом возникают побочные реакции, негативно влияющие на функцию зрительного анализатора [9]. Индометацин может откладываться в сетчатке и роговице, вызывая ретино- и кератопатию. Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.
Наиболее выражена нейротоксичность у индометацина. Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС) наблюдаются во время лечения всеми НПВС, но чаще встречаются во время лечения индометацином. Проведено клиническое исследование, целью которого было выяснить механизм побочных эффектов индометацина, связанных с влиянием на ЦНС. Созданы две группы: одна с симптомами и вторая — без симптомов патологии со стороны ЦНС. Церебральный кровоток измеряли в этих группах с помощью допплеровского оборудования, уровни индометацина — в процентах и симптомы ЦНС оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Кровоток уменьшился на 18–30 %, был наиболее заметным через 60 мин после приема дозы индометацина и не отличался между двумя группами. Максимальный эффект действия на ЦНС совпал с пиковыми уровнями индометацина через 60–70 мин после приема дозы. Эти результаты могут указывать на то, что симптомы со стороны ЦНС могут быть связаны с уровнем индометацина в крови у пациентов.
Предполагается влияние индометацина на церебральный кровоток за счет ингибирования биотрансформации простагландинов, поскольку церебральные кровеносные сосуды могут производить простациклин из экзогенных предшественников и расширяют все типы церебральных кровеносных сосудов. Влияние индометацина на мозговое кровообращение оказывает снижение церебрального кровотока, что продемонстрировано у взрослых людей от 35 до 50 %, новорожденных от 12 до 40 %, в исследованиях на животных от 18 до 28 %. Предполагается влияние индометацина на церебральный кровоток, чем обусловлено его токсическое действие на ЦНС [10].
Выводы
Длительный прием НПВС может вызвать нежелательную побочную реакцию со стороны ЦНС — нейротоксичность, которая проявляется головокружением, головной болью, когнитивными нарушениями, депрессией, психозом, патологиями слухового и зрительного анализаторов. Зная механизм развития нейротоксичности, специалист может наиболее рационально осуществить выбор НПВС конкретному пациенту с учетом эффективности и безопасности фармакотерапии.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
CONFLICT OF INTEREST
The authors declare no conflict of interest.