По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 615.4 DOI: 10.33920/med-13-2002-02

Микроэмульсии на основе полиглицерил полирицинолеата как системы доставки лекарственных веществ

доцент кафедры биотехнологии, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, 849560914 00; e-mail: nsedyakina@mail.ru; http://orcid.org/0000-0002-3726-690
профессор кафедры биотехнологии, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, 849560914 00; e-mail: n_feldman@mail.ru; http://orcid.org/0000-0001-6098-2788
профессор, заведующий кафедрой биотехнологии, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, 849560914 00; e-mail: svlutsenko57@mail.ru; http://orcid.org/0000-0002-2017-6025

Разработка состава обратной микроэмульсии, стабилизированной поверхностно-активным веществом ряда полиглицерил полирицинолеатов, для инкапсулирования водорастворимого биологически активного вещества (БАВ) и изучение кинетики его высвобождения в среду, моделирующую среду тонкого кишечника. Материалы и методы. Границы области существования обратной микроэмульсии в псевдотрехкомпонентной системе «вода — ПГ-3-ПР/Твин 80 — парафиновое масло» были определены водным титрованием смесей «ПАВ/со-ПАВ — масло» при значениях гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) смеси ПАВ от 4,0 до 7,0. Была изучена стабильность ряда композиций при хранении при 20 оС в течение 6 месяцев. На основании полученных данных был выбран состав для инкапсулирования метиленового синего (МС) как модели водорастворимого биологически активного вещества. Микроэмульсию получали путем смешивания парафинового масла и поверхностно-активных веществ в выбранном массовом соотношении с последующим добавлением водной фазы. Морфология обратной микроэмульсии была оценена с использованием просвечивающей электронной микроскопии. Для оценки скорости высвобождения препарата in vitro аликвоты водного раствора красителя (контрольный образец) и МС-содержащей микроэмульсии помещали в диализные мешки и погружали в 0,01 M фосфатно-солевой буфер (PBS) (рН 7,4) во встряхивающем термостатируемом инкубаторе при 180 об /мин и 37 °С. Через заданные интервалы времени отбирали аликвоты среды высвобождения и определяли концентрацию МС с помощью УФспектрофотометра при 660 нм. Результаты. Композиция, содержащая 13,5 масс.% парафинового масла, 76,5 масс.% смеси ПГ-3-ПР/Твин 80 (ГЛБ 5,5) и 10 масс.% воды, была выбрана для инкапсулирования биологически активного вещества. Среднечисленный диаметр капель дисперсной фазы полученной микроэмульсии составил 55 нм. Образец микроэмульсии с включенным красителем продемонстрировал пролонгированное высвобождение БАВ в течение 48 часов эксперимента (15,2%) и низкую скорость его первоначального высвобождения. Заключение. В ходе работы установлены границы области существования обратной микроэмульсии в псевдотрехкомпонентной системе «вода — ПГ-3-ПР/Твин 80 — парафиновое масло» и  определен оптимальный состав микроэмульсионной композиции для  инкапсулирования лекарственных веществ. Было показано, что  полученная микроэмульсионная система обе- спечивает пролонгированное высвобождение метиленового синего как мо- дели водорастворимого БАВ в среду, моделирующую среду тонкого кишеч- ника. Полученные данные позволяют рассматривать указанную композицию как  потенциальную наноразмерную систему пролонгированной доставки водорастворимых лекарственных веществ.

Литература:

1. C. Y.  Wong, H.  Al-Salami, C. R.  Dass. Recent advancements in oral administration of insulin-loaded liposomal drug delivery systems for diabetes mellitus // Int. J. Pharm. 2018; 549: 201-217. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.07.041

2. W. Y. Hu, Z. M. Wu, Q. Q. Yang, Y. J. Liu, J. Li, C. Y. Zhang. Smart pH-responsive polymeric micelles for programmed oral delivery of insulin // Colloids Surf. B Biointerfaces 2019; 183: 110443. doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110443

3. X. Chen, Y. Ren, Y. Feng, X. Xu, H. Tan, J. Li. Cp1–11 peptide/insulin complex loaded pH-responsive nanoparticles with enhanced oral bioactivity // Int. J. Pharm. 2019; 562: 23-30. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.03.020

4. Y. Zhang, C. Chi, X. Huang, Q. Zou, X. Li, L. Chen. Starch-based nanocapsules fabricated through layer-by-layer assembly for oral delivery of protein to lower gastrointestinal tract // Carbohydr. Polym. 2017; 171: 242-251. doi.org/10.1016/j.carbpol.2017.04.090

5. R. Pangeni, S.-W. Kang, M. Oak, E. Y. Park, J. W. Park. Oral delivery of quercetin in oilin-water nanoemulsion: In vitro characterization and in vivo anti-obesity efficacy in mice // J. Funct. Foods 2017; 38, Part A: 571-581. doi.org/10.1016/j.jff.2017.09.059

6. Q. Xing,J. Song, X. You, D. Xu, K. Wang,J. Song, Q. Guo, P. Li, C. Wu, H. Hu. Microemulsions containing long-chain oil ethyl oleate improve the oral bioavailability of piroxicam by increasing drug solubility and lymphatic transportation simultaneously // Int. J. Pharm. 2016; 511: 709-718. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.07.061

7. M. D.  Chatzidaki, E.  Mitsou, A.  Yaghmur, A.  Xenakis, V.  Papadimitriou. Formulation and characterization of food-grade microemulsions as carriers of natural phenolic antioxidants // Colloids and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects 2015; 483: 130-136. doi.org/10.1016/j.colsurfa.2015.03.060

8. G. Sharma, K. Wilson, C.  F. van der Walle, N. Sattar, J. R. Petrie, M. N. V. Ravi Kumar. Microemulsions for oral delivery of insulin: Design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2010; 76: 159-169. doi. org/10.1016/j.ejpb.2010.07.002

9. A. E.  Silva, G.  Barratt, M.  Chéron, E.  S crates  T.  Egito. Development of oil-in-water microemulsions for the oral delivery of amphotericin B // Int. J. Pharm. 2013; 454: 641-648. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.05.044

10. Y.  Li, W.  Yokoyama, S.  Hu, S.  Zhu, J. Ma, F.  Zhong. Formation and stability of W/O microemulsion formed by food grade ingredients and its oral delivery of insulin in mice // J. Funct. Foods 2017; 30: 134-141. doi.org/10.1016/j.jff.2017.01.006

11. N. E.  Sedyakina, A. F. Krivoshchepov, A. Ya.  Zasypko, A. G. Demchenko, A. L. Rozofarov, V. N.  Kuryakov, N. B.  Feldman, S. V.  Lutsenko. Formulation, drug release features and in vitro cytotoxic evaluation of nonionic mixed surfactant stabilized water-in-oil microemulsion loaded with doxorubicin // Mendeleev Commun. 2019; 29: 320-322. doi. org/10.1016/j.mencom.2019.05.027

12. J. Bastida-Rodr guez. The food additive polyglycerol polyricinoleate (E-476): structure, applications, and production methods // ISRN Chemical Engineering 2013; 124767. doi:10.1155/2013/124767

13. N. Prichapan, D. J. McClements, U. Klinkesorn. Influence of rice bran stearin on stability, properties and encapsulation efficiency of polyglycerol polyricinoleate (PGPR) — stabilized water-in-rice bran oil emulsions // Food Res. Int. 2017; 93: 26-32. doi. org/10.1016/j.foodres.2017.01.007

14. G lseren, M.  Corredig. Interactions between polyglycerol polyricinoleate (PGPR) and pectins at the oil — water interface and their influence on the stability of waterin-oil emulsions // Food Hydrocolloids 2014; 34: 154-160. doi.org/10.1016/j. foodhyd.2012.11.015

15. A. L.  M rquez, A.  Medrano, L. A.  Panizzolo, J. R.  Wagner. Effect of calcium salts and surfactant concentration on the stability of water-in-oil (w/o) emulsions prepared with polyglycerol polyricinoleate // J. Colloid Interface Sci. 2010; 341: 101-108. doi. org/10.1016/j.jcis.2009.09.020

16. E.  Panagopoulou, V.  Evageliou, N.  Kopsahelis, D.  Ladakis, A.  Koutinas, I.  Mandala. Stability of double emulsions with PGPR, bacterial cellulose and whey protein isolate // Colloids and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects 2017; 522: 445-452. doi.org/10.1016/j. colsurfa.2017.03.020

17. R.  Pradhan, Y.-I.  Kim, J.-H.  Jeong, H.-G.  Choi, C. S.  Yong, J. O.  Kim. Fabrication, characterization and pharmacokinetic evaluation of doxorubicin-loaded water-in-oilin-water microemulsions using a membrane emulsification technique // Chem. Pharm. Bull. 2014; 62: 875-882. doi.org/10.1248/cpb.c14–00231

18. J.  Matsuoka, T.  Kusano, Y.  Kasama, E.  Tominaga, J.  Kobayashi, W.  Fujii, H.  Iwase, M. Shibayama, H. Nanbu. Structure of the microemulsion of polyglycerol polyricinoleate encapsulating vitamin E // J. Oleo Sci. 2017; 66: 1285-1291. doi.org/10.5650/jos.ess17125

1. C.Y. Wong, H. Al-Salami, C.R. Dass. Recent advancements in oral administration of insulin-loaded liposomal drug delivery systems for diabetes mellitus. // Int. J. Pharm. (2018) 549, 201-217. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.07.041

2. W.Y. Hu, Z.M. Wu, Q.Q. Yang, Y.J. Liu, J. Li, C.Y. Zhang. Smart pH-responsive polymeric micelles for programmed oral delivery of insulin // Colloids Surf. B Biointerfaces (2019) 183, 110443. doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110443

3. X. Chen, Y. Ren, Y. Feng, X. Xu, H. Tan, J. Li. Cp1-11 peptide/insulin complex loaded pHresponsive nanoparticles with enhanced oral bioactivity // Int. J. Pharm. (2019) 562, 23-30. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.03.020

4. Y. Zhang, C. Chi, X. Huang, Q. Zou, X. Li, L. Chen. Starch-based nanocapsules fabricated through layer-by-layer assembly for oral delivery of protein to lower gastrointestinal tract // Carbohydr. Polym. (2017) 171, 242-251. doi.org/10.1016/j.carbpol.2017.04.090

5. R. Pangeni, S.-W. Kang, M. Oak, E. Y. Park, J. W. Park. Oral delivery of quercetin in oil-in-water nanoemulsion: In vitro characterization and in vivo anti-obesity efficacy in mice // J. Funct. Foods (2017) 38, Part A, 571-581. doi.org/10.1016/j. jff.2017.09.059

6. Q. Xing,J. Song, X. You, D. Xu, K. Wang,J. Song, Q. Guo, P. Li, C. Wu, H. Hu. Microemulsions containing long-chain oil ethyl oleate improve the oral bioavailability of piroxicam by increasing drug solubility and lymphatic transportation simultaneously // Int. J. Pharm. (2016) 511, 709-718. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.07.061

7. M.D. Chatzidaki, E. Mitsou, A. Yaghmur, A. Xenakis, V. Papadimitriou. Formulation and characterization of food-grade microemulsions as carriers of natural phenolic antioxidants // Colloids and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects (2015) 483, 130-136. doi.org/10.1016/j.colsurfa.2015.03.060

8. G. Sharma, K. Wilson, C.F. van der Walle, N. Sattar, J.R. Petrie, M.N.V. Ravi Kumar. Microemulsions for oral delivery of insulin: Design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats // Eur. J. Pharm. Biopharm. (2010) 76, 159–169. doi.org/10.1016/j.ejpb.2010.07.002

9. A.E. Silva, G. Barratt, M. Chéron, E. S crates T. Egito. Development of oil-in-water microemulsions for the oral delivery of amphotericin B // Int. J. Pharm. (2013) 454, 641–648. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.05.044

10. Y. Li, W. Yokoyama, S. Hu, S. Zhu, J. Ma, F. Zhong. Formation and stability of W/O microemulsion formed by food grade ingredients and its oral delivery of insulin in mice // J. Funct. Foods (2017) 30, 134-141. doi.org/10.1016/j.jff.2017.01.006

11. N.E. Sedyakina, A.F. Krivoshchepov, A.Ya. Zasypko, A.G. Demchenko, A.L. Rozofarov, V.N. Kuryakov, N.B. Feldman, S.V. Lutsenko. Formulation, drug release features and in vitro cytotoxic evaluation of nonionic mixed surfactant stabilized water-in-oil microemulsion loaded with doxorubicin // Mendeleev Commun. (2019) 29, 320-322. doi.org/10.1016/j. mencom.2019.05.027

12. J. Bastida-Rodr guez. The food additive polyglycerol polyricinoleate (E-476): structure, applications, and production methods // ISRN Chemical Engineering (2013) 124767. doi:10.1155/2013/124767

13. N. Prichapan, D.J. McClements, U. Klinkesorn. Influence of rice bran stearin on stability, properties and encapsulation efficiency of polyglycerol polyricinoleate (PGPR)stabilized water-in-rice bran oil emulsions // Food Res. Int. (2017) 93, 26-32. doi. org/10.1016/j.foodres.2017.01.007

14. G lseren, M. Corredig. Interactions between polyglycerol polyricinoleate (PGPR) and pectins at the oil–water interface and their influence on the stability of waterin-oil emulsions // Food Hydrocolloids (2014) 34, 154-160. doi.org/10.1016/j. foodhyd.2012.11.015

15. A.L. M rquez, A. Medrano, L.A. Panizzolo, J.R. Wagner. Effect of calcium salts and surfactant concentration on the stability of water-in-oil (w/o) emulsions prepared with polyglycerol polyricinoleate // J. Colloid Interface Sci. (2010) 341, 101-108. doi. org/10.1016/j.jcis.2009.09.020

16. E. Panagopoulou, V. Evageliou, N. Kopsahelis, D. Ladakis, A. Koutinas, I. Mandala. Stability of double emulsions with PGPR, bacterial cellulose and whey protein isolate // Colloids and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects (2017) 522, 445-452. doi.org/10.1016/j. colsurfa.2017.03.020

17. R. Pradhan, Y.-I. Kim, J.-H. Jeong, H.-G. Choi, C.S. Yong, J.O. Kim. Fabrication, characterization and pharmacokinetic evaluation of doxorubicin-loaded water-in-oilin-water microemulsions using a membrane emulsification technique // Chem. Pharm. Bull. (2014) 62, 875–882. doi.org/10.1248/cpb.c14-00231

18. J. Matsuoka, T. Kusano, Y. Kasama, E. Tominaga, J. Kobayashi, W. Fujii, H. Iwase, M. Shibayama, H. Nanbu. Structure of the microemulsion of polyglycerol polyricinoleate encapsulating vitamin E // J. Oleo Sci. (2017) 66, 1285-1291. doi.org/10.5650/jos. ess17125

В течение последних десятилетий большое количество работ было посвящено разработке наноразмерных систем пероральной доставки лекарственных веществ, таких как липосомы, полимерные мицеллы, наночастицы, нанокапсулы, нано- и микроэмульсии, которые позволяют защитить активное вещество от разрушения в среде желудка, повысить его биодоступность и обеспечить пролонгированное высвобождение [1-6]. Среди вышеупомянутых носителей микроэмульсии имеют значительный потенциал в области доставки лекарств вследствие их термодинамической стабильности, легкости приготовления и способности включать широкий спектр биологически активных веществ (БАВ) [7-9].

Микроэмульсии представляют собой оптически изотропные термодинамически стабильные дисперсии масла и воды, стабилизированные поверхностно-активными веществами (ПАВ), с диаметром капель дисперсной фазы не более 100 нм. Как правило, в качестве стабилизаторов микроэмульсионных систем для пероральной доставки лекарственных веществ используют такие эмульгаторы, как сорбитан моноолеаты, полисорбаты, полиэтиленгликоль [10]. Перспективными системами доставки водорастворимых лекарственных веществ представляются микроэмульсии на основе полиглицерил полирицинолеатов [11]. Полиглицерил полирицинолеаты являются нетоксичными и неионогенными ПАВ с низким значением гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которые применяют для стабилизации обратных и двойных пищевых эмульсий [12-16]. В настоящее время описано небольшое число микроэмульсионных систем на основе данных эмульгаторов, предназначенных для инкапсулирования и доставки БАВ [17, 18].

Целью настоящей работы стала разработка состава обратной микроэмульсии, стабилизированной полиглицерил полирицинолеатом, для инкапсулирования водорастворимого БАВ и изучение кинетики его высвобождения в среду, моделирующую среду тонкого кишечника.

Материалы

В работе использовали полиглицерил3-полирицинолеат (ПГ-3-ПР) (Gobiotics BV, Нидерланды), Твин 80 (Sigma, США), парафиновое масло (Pionier, Hansen & Rosenthal Group, Германия). Остальные реактивы марки «х.ч.» и «ос.ч.».

Для Цитирования:
, , , Микроэмульсии на основе полиглицерил полирицинолеата как системы доставки лекарственных веществ. Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2020;2.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: