Методы анализа клинических данных: сравнение различных методов обработки и интерпретации клинических данных для повышения эффективности терапии

ВВЕДЕНИЕ

Анализ клинических данных является краеугольным камнем доказательной медицины и ключом к повышению эффективности терапии. Правильная обработка и интерпретация данных, полученных в клинических исследованиях и практике, позволяют объективно оценивать эффективность и безопасность лечебных вмешательств, определять оптимальные стратегии лечения и персонализировать терапию для конкретных пациентов. Напротив, некорректный выбор или применение методов анализа может привести к искажению результатов и ошибочным выводам, что отрицательно сказывается на клинических решениях [1].

Цель исследования — описать подходы к обобщению данных (мета-анализ, анализ данных реальной практики) для выработки более обоснованных рекомендаций в лечении.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для поиска литературных источников использовали следующие ресурсы — https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, процитировано 20 зарубежных источников.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В современных условиях объем и сложность медицинских данных стремительно растут: результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), регистров, электронных медицинских карт, геномные и иные «омик»-данные формируют большие данные в здравоохранении. Концепция персонализированной медицины непосредственно опирается на анализ этих массивов информации, стремясь оптимизировать лечение под каждого пациента [6]. Однако для преобразования огромных объемов «сырой» информации в надежные доказательства требуются продвинутые и адекватные методы анализа. В данной статье рассматриваются различные методы статистической обработки клинических данных — от классических статистических тестов до современных методов машинного обучения — и их сравнительная эффективность в интерпретации результатов с целью улучшения исходов терапии. Мы обсудим примеры реальных исследований, демонстрирующие применение этих методов, а также подходы к обобщению данных (мета-анализ, анализ данных реальной практики) для выработки более обоснованных рекомендаций в лечении [2].

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ

Основу количественного анализа клинической информации составляют статистические методы. Традиционно их разделяют на описательные и аналитические (инференциальные). Описательные статистические методы предназначены для суммирования и представления данных — расчет средних величин, медиан, частот, процентных распределений и других показателей, позволяющих охарактеризовать выборку пациентов или измерений [4]. Это первый шаг, выявляющий базовые тенденции: например, средний возраст и медиану уровня артериального давления в группе, распространенность того или иного симптома и т. п. Инференциальные методы направлены на проверку гипотез и выводов о генеральной совокупности на основании выборочных данных [3]. К этой категории относятся статистические критерии и модели, посредством которых исследователь делает выводы о значимости наблюдаемых эффектов и связей. Важной подгруппой аналитических методов являются параметрические и непараметрические критерии. Параметрические тесты (например, t-критерий Стьюдента, дисперсионный анализ ANOVA) предполагают определенные условия — обычно непрерывный характер распределения и приблизительное соответствие нормальному закону [4]. Они чаще всего применяются для сравнения средних значений показателей между группами (например, сравнение средней продолжительности жизни пациентов, получающих два разных препарата). Если же данные не соответствуют необходимым предпосылкам (например, распределение существенно отлично от нормального, переменная имеет порядковый или категориальный характер), используются непараметрические методы, такие как критерий Манна — Уитни для сравнения медиан двух независимых выборок, критерий хи-квадрат Пирсона для сравнения частот в таблицах сопряженности, критерий Вилкоксона для связанных выборок и т. д. [3]. Непараметрические методы менее требовательны к виду распределения и оперируют рангами или долями, что делает их ценными при анализе данных небольших выборок или скачков распределений. Таким образом, в каждом конкретном случае исследователю важно оценить тип и распределение данных, чтобы выбрать адекватный статистический критерий [1]. Неправильный выбор — например, применение парного t-теста к непарным данным или параметрического критерия к нелинейно распределенной переменной — способен привести к неверным результатам [5]. Помимо критериев сравнения групп, широко используются методы выявления взаимосвязей и факторов, влияющих на исходы лечения. Для количественных зависимостей применяется корреляционный и регрессионный анализ. Например, многомерный линейный регрессионный анализ позволяет оценить, как несколько факторов (возраст, доза препарата, показатели лабораторных тестов и др.) совместно влияют на непрерывный исход (например, уровень артериального давления). Если интересует вероятность наступления некоторого события (дихотомический исход: успех терапии, развитие осложнения и пр.), прибегают к логистической регрессии, которая моделирует влияние факторов на шансы (odds) наступления данного события [3].

Логистическая регрессия широко используется в медицинских исследованиях для анализа факторов риска и прогностических моделей — например, какие клинические признаки значимо повышают вероятность осложнения. В ситуациях, когда исход представляет собой время до наступления события (например, время до прогрессирования заболевания или до смерти пациента), применяются методы выживаемостного анализа. Классическими инструментами здесь служат метод Каплана — Мейера для оценки и сравнения выживаемости в группах (строятся кривые выживаемости и оценивается различие между ними) и регрессионная модель Кокса (пропорциональных рисков) для выявления предикторов выживания с учетом цензурирования данных [2]. Так, в онкологии при сравнении новой терапии и стандартного лечения анализ Каплана — Мейера покажет, увеличивается ли медиана выживаемости, а регрессия Кокса выявит, какие факторы (например, стадия заболевания, биомаркеры) влияют на риск смерти при контроле других переменных [7]. Для оценки диагностической точности методов лечения или тестов применяют специальные статистические показатели: чувствительность, специфичность, прогностические ценности, площадь под ROC-кривой и др. [4]. Эти метрики помогают интерпретировать, насколько хорошо новый диагностический критерий или подход к мониторингу выявляет болезнь по сравнению с «золотым стандартом». Например, анализируя клинические данные, можно вычислить, какой процент больных, действительно имеющих заболевание, корректно выявляется скрининговым тестом (чувствительность), и какой процент здоровых правильно определяется как здоровые (специфичность). Таким образом, статистический анализ позволяет количественно описать эффективность как самих терапевтических вмешательств, так и сопутствующих диагностических процедур. Важно подчеркнуть, что выбор уместного статистического метода определяется целью исследования, типом данных и дизайном сбора информации [3]. Если цель — сравнить две группы пациентов по исходу, применяют критерии сравнения (t-тест, U-тест, χ^2 и др.), если цель — определить независимые предикторы исхода, используют регрессионные модели и т. д. [5]. Нередко в исследованиях приходится пробовать несколько подходов: например, при анализе шкальных показателей эффективности терапии можно использовать как классический дисперсионный анализ (ANOVA), так и его непараметрический аналог (критерий Крускала — Уоллиса) — и выбор будет зависеть от распределения данных и объема выборки. Существуют ситуации, когда разные статистические методы дают разные результаты и степень достоверности выводов. Так, в одном исследовании с использованием симуляционного моделирования была проведена сравнительная оценка нескольких статистических методов анализа шкальных исходов лечения. Моделировались данные пациент-ориентированных показателей (опросники качества жизни) в РКИ, и сравнивались три подхода: множественная линейная регрессия, цензурированный регрессионный метод Тобита и медианный (квинтильный) регрессионный анализ. Результаты показали, что классический линейный метод дал наименее смещенные и наиболее точные оценки эффекта лечения в большинстве сценариев, тогда как модель Тобита заметно уступала при небольшом числе градаций шкалы, а медианная регрессия продемонстрировала крайне большое систематическое смещение и низкую статистическую мощность [9]. Авторы пришли к выводу, что для подобных данных на практике наиболее универсальным и надежным методом остается обычная линейная модель [8]. Данный пример иллюстрирует, насколько важно учитывать природу данных и допущения методов: каждый подход имеет свои ограничения и области применимости, и сравнительный анализ методов на конкретных наборах данных позволяет выявить оптимальный инструмент. Таким образом, классические статистические методы, при условии их грамотного выбора, служат мощным средством интерпретации клинических данных, обеспечивая валидные выводы о результатах терапии.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ: МАШИННОЕ ОБУЧЕНИЕ И БОЛЬШИЕ ДАННЫЕ

В последние годы в распоряжении исследователей и клиницистов появилось беспрецедентное количество данных о пациентах и заболеваниях. Электронные истории болезни, регистры, базы страховых компаний, данные генетического профилирования и молекулярных анализов — все это формирует «большие данные» в медицине. Для их обработки традиционных статистических методов часто недостаточно, поэтому на первый план выходят методы машинного обучения (ML) и связанные с ними технологии искусственного интеллекта [12]. Эти подходы способны автоматически выявлять сложные нелинейные зависимости и паттерны в больших массивах разнородной информации, что открывает новые возможности для прогнозирования и оптимизации терапии. Согласно недавнему обзорному исследованию, предиктивная аналитика с использованием ИИ уже демонстрирует трансформационное влияние на здравоохранение, позволяя на основе анализа обширных данных (включая ЭМК, изображения диагностических исследований, геномные данные) прогнозировать течение болезни, подбирать оптимальные планы лечения и улучшать показатели выздоровления пациентов [10]. Применение методов машинного и глубокого обучения дает возможность реализовать принципы персонализированной медицины — за счет раннего выявления заболеваний, точечного подбора лекарственных препаратов и адаптации терапии под индивидуальный профиль пациента [11].

Прогностические модели на основе ML все шире внедряются в клиническую практику. Они позволяют, например, заблаговременно выявлять пациентов группы риска — тех, у кого высока вероятность неблагоприятного исхода, госпитализации или осложнений. Так, установлено, что алгоритмы машинного обучения могут значительно точнее традиционных методов прогнозировать вероятность повторной госпитализации (реадмиссии) пациента после выписки, что дает возможность принять превентивные меры и тем самым снизить частоту реадмиссий [12]. Другой яркий пример — применение ML в диагностике и лечении онкологических заболеваний. Современные алгоритмы способны анализировать цифровые медицинские изображения (например, дерматоскопические фотографии кожи) для выявления злокачественных новообразований. В некоторых случаях точность таких алгоритмов сопоставима с уровнем экспертов-врачей, что подтверждает потенциал ИИ в ранней диагностике опухолей. В то же время эти методы чувствительны к качеству данных: показано, что если обучающие выборки несбалансированны (например, алгоритм для диагностики меланомы обучен в основном на снимках пациентов со светлой кожей), то эффективность распознавания патологии у людей с более темной кожей снижается [13]. Таким образом, разработчики должны тщательно следить за разнообразием данных и избегать системных смещений (bias), чтобы модели были справедливы и надежны для всех групп пациентов. Помимо прогнозирования рисков, инструменты анализа больших данных применяются для оптимизации выбора терапии и принятия клинических решений. К примеру, в онкологии накоплены огромные базы молекулярно-биологических данных пациентов (геномные мутации, экспрессия белков, чувствительность клеточных линий к лекарствам и т. д.). С помощью сетевых моделей и других ML-алгоритмов исследователи интегрируют эти данные, чтобы понять, какие мишени в опухолевых клетках критичны у конкретного пациента и какое лекарство будет наиболее эффективно в его случае [7].

В одном из исследований был разработан инструмент под названием TransPRECISE — многоуровневая байесовская модель, которая анализирует данные 7 714 образцов опухолей по 31 типу рака и соответствующих им клеточных линий. Этот подход позволяет сопоставлять молекулярные профили пациентов с панелью известных противораковых препаратов и тем самым определять, какое лекарство с наибольшей вероятностью подействует на опухоль конкретного пациента. По сути, такая система направляет врача по пути «персонализированного выбора терапии», учитывая особенности опухоли. Анализ показал, что использование подобной модели помогает оценить эффективность различных препаратов по данным опухолевых образцов и тем самым ускоряет подбор наиболее результативного, «точечного» лечения. Это демонстрирует, как интеграция больших клинических и биологических данных через продвинутые аналитические методы непосредственно повышает эффективность терапии, позволяя подобрать наиболее действенное лечение для разных подтипов пациентов [13]. Следует отметить, что внедрение методов искусственного интеллекта в медицину порождает новые вопросы. Важна интерпретация моделей — клиницисту необходимо понимать, за счет каких факторов алгоритм принял то или иное решение (проблема «черного ящика» в ML). Кроме того, необходимы надёжные механизмы валидации моделей на независимых данных и их постоянная актуализация по мере накопления новой информации [11]. Этические аспекты также выходят на первый план: защита конфиденциальности пациентских данных, предотвращение алгоритмических смещений и неравенства в качественной медицинской помощи для разных групп населения — все это требует внимания при внедрении ИИ-технологий [10]. Тем не менее, уже сейчас очевидно, что анализ клинических данных с помощью ML и больших данных способен радикально обогатить арсенал врача. Совмещение классических статистических подходов и новых алгоритмов позволяет одновременно сохранить строгость и проверяемость выводов и извлечь максимум знаний из постоянно растущего массива медицинской информации.

Неотъемлемой стадией, предшествующей любому сложному анализу, является предварительная обработка данных. В больших клинических базах зачастую присутствуют пропущенные значения, опечатки, дублирующие записи, разнородные форматы данных. Поэтому очистка и подготовка данных — важнейший этап, включающий проверку на ошибки и пропуски, приведение показателей к единому формату, фильтрацию аномальных значений [3]. Качественно проведенная очистка повышает достоверность последующего анализа и предотвращает искажение результатов. Практика показывает, что около 60– 80 % времени проекта по анализу медицинских данных может уходить на их подготовку, но эти усилия окупаются более надежными выводами. Иными словами, качество входных данных во многом определяет качество получаемых знаний, будь то стандартный статистический расчет или сложная нейросеть.

ОБОБЩЕНИЕ И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ДАННЫХ: МЕТА-АНАЛИЗ И РЕАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПРАКТИКИ

Помимо анализа данных отдельного исследования или учреждения, существенную роль в современной доказательной медицине играют методы обобщения результатов разных исследований. Наибольшее признание получил метод мета-анализа — статистического объединения данных множества сравнительных клинических исследований по одному вопросу. Метаанализ, как правило, проводится в рамках систематического обзора и позволяет получить интегральную количественную оценку эффекта лечения, накопленную в независимых исследованиях [16]. Например, если несколько рандомизированных исследований проверяли эффективность нового препарата для снижения артериального давления, метаанализ комбинирует их результаты и вычисляет общее снижение давления по сравнению с контрольной группой, а также 95 % доверительный интервал этой величины [15]. Такой подход увеличивает статистическую мощность за счет большего суммарного объема данных и повышает точность оценки эффекта терапии по сравнению с отдельными мелкими исследованиями. Кроме того, мета-анализ позволяет ответить на вопросы, на которые отдельное исследование не было рассчитано, а также выявить противоречивые тенденции. Если результаты разных клинических испытаний расходятся, статистический синтез дает возможность формально оценить степень гетерогенности (разнородности) результатов и, при наличии достаточных данных, выяснить возможные причины расхождений (например, отличия в подгруппах пациентов, дозах, дизайне исследований) [14]. Таким образом, мета-аналитический подход повышает объективность и надежность выводов о эффективности лечебных вмешательств за счет использования совокупности доступных доказательств. Вместе с тем, не все аспекты эффективности терапии могут быть полно оценены лишь на основе данных РКИ. Рандомизированные исследования традиционно считаются «золотым стандартом» оценки воздействия лечения [9], однако они проводятся в контролируемых условиях и по строгим критериям отбора пациентов. В реальной клинической практике популяция пациентов гораздо более неоднородна, присутствуют сопутствующие заболевания, разный комплаенс (приверженность лечению), вариабельность условий лечения и другие факторы, которые могут влиять на исходы. Поэтому все большее значение приобретают исследования на основе данных реальной практики (real-world data, RWD) и получаемые из них доказательства реальной практики (RWE, real-world evidence). К источникам RWD относят данные, собираемые вне контекста РКИ: электронные медицинские карты, регистры заболеваний, страховые базы, наблюдательные (нерандомизированные) исследования, программы постмаркетингового наблюдения и пр. [18]. Анализ таких данных позволяет оценить, как тот или иной метод лечения работает в условиях повседневной медицины, на более широких группах пациентов, и выявлять эффекты, не всегда очевидные в рамках клинических испытаний [17]. Например, данные регистров могут показать, что в обычной практике эффективность препарата несколько ниже, чем в РКИ (в силу менее строгого отбора пациентов), или выявить редкие побочные эффекты, не замеченные на ограниченной выборке исследования. RWE способно дополнять доказательства РКИ, помогая экстраполировать выводы контролируемых испытаний на более широкий контингент пациентов и адаптировать рекомендации к реальным условиям [19].

Однако анализ наблюдательных данных сопряжен с методологическими сложностями. Поскольку в реальной практике назначения лечения не случайны (врач и пациент сами выбирают терапию, исходя из клинической ситуации), в таких данных присутствуют систематические различия между группами лечения — т. н. смещения выбора и конфounding. Факторы, влияющие на выбор терапии (например, тяжесть заболевания, финансовые возможности, предпочтения пациента), могут одновременно влиять и на исход лечения, поэтому напрямую сравнивать группы без специальной статистической корректировки нельзя [17].

В отличие от РКИ, где рандомизация выравнивает сравниваемые группы, в анализе RWD требуются особые подходы для имитации «все прочее равное».

Применяются методы коррекции, такие как стратификация и регрессия с поправками, расчет скоринга propensity score (вероятности получения лечения), матчинг (подбор пар сопоставимых пациентов из групп), инструментальные переменные и др. Несмотря на эти трудности, при грамотном планировании и анализе наблюдательные исследования могут приносить ценные сведения. Например, крупные когортные исследования с использованием регистров позволили оценить долгосрочную эффективность и безопасность новых биологических препаратов в ревматологии и онкологии, проследив тысячи пациентов в реальных условиях, что дополнительно подтвердило (или уточнило) результаты РКИ.

На сегодняшний день регуляторные органы и организации по оценке медицинских технологий постепенно расширяют использование RWE. Хотя пока данные реальной практики в основном применяются для мониторинга безопасности (пострегистрационное выявление нежелательных явлений) и описательной эпидемиологии заболеваний [18], накопление опыта и улучшение стандартов планирования наблюдательных исследований ведут к повышению доверия к результатам RWE и их включению в процесс принятия решений о терапии [20].

Специальные экспертные группы (например, совместная группа ISPOR — ISPE) разрабатывают руководства по проведению качественных исследований на материалах RWD, чтобы минимизировать риски систематических ошибок и повысить прозрачность результатов [17]. Все это способствует тому, что доказательства, полученные из реальной клинической практики, все активнее используются наряду с результатами РКИ при разработке клинических рекомендаций и стратегий лечения конкретных популяций пациентов. Следует упомянуть еще один подход к повышению эффективности терапии на индивидуальном уровне — режимы мониторинга результатов в ходе лечения. Речь идет о регулярном сборе данных о состоянии пациента в процессе терапии (например, анкет самочувствия, оценок симптомов, показателей анализов) и оперативной обратной связи врачу. Такие системы, известные как Routine Outcome Monitoring (регулярный мониторинг результатов), особенно популярны в психотерапии и психиатрии, но применимы и в соматической медицине. Исследования показывают, что активное использование стандартизированных данных пациентов во время лечения и предоставление отзывов терапевту позволяют более персонализировать помощь и модифицировать вмешательства, что в конечном итоге улучшает исходы лечения [20]. Например, если в ходе психотерапии пациент регулярно заполняет краткие опросники о своем самочувствии, а терапевт получает графическую обратную связь о динамике, то при обнаружении застойного прогресса терапевт может своевременно скорректировать подход. Такой ориентированный на данные подход повышает эффективность терапии по сравнению со стандартным отсутствием объективной обратной связи. Этот пример подчеркивает, что анализ клинических данных важен не только ex post (после завершения лечения, для научных выводов), но и in vivo — на лету, для принятия решений по текущему ведению пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ клинических данных — неотъемлемая составляющая эффективной современной медицины. Рассмотренные статистические методы и подходы демонстрируют, что корректная обработка и интерпретация медицинской информации напрямую влияют на качество терапевтических решений.

Классические статистические тесты, основанные на строго выверенных математических принципах, позволяют выявлять значимые отличия и зависимости в клинических исследованиях, при условии, что выбран адекватный метод под характер данных. Современные вычислительные техники — машинное обучение, анализ больших данных — расширяют возможности исследователей, открывая путь к более точным прогнозам и персонализированному выбору лечения, что особенно актуально в эпоху прецизионной медицины. Методы объединения данных, такие как мета-анализ, усиливают доказательную базу путем синтеза результатов множества исследований, а привлечение данных реальной практики дополняет картину эффективности терапии в условиях повседневного здравоохранения.

Важно подчеркнуть, что не существует единственного универсального метода анализа, пригодного для любых данных и целей. Максимальная эффективность достигается путем комбинирования различных подходов и тщательного обоснования каждого шага анализа. Исследователю следует учитывать природу собираемых данных, дизайн исследования и клинический контекст при выборе методов, а при возможности — проводить сравнительный анализ нескольких методов, чтобы убедиться в устойчивости выводов. Только такой всесторонний и вдумчивый подход способен обеспечить надежные доказательства, на основании которых принимаются решения о назначении тех или иных терапевтических мероприятий.

В перспективе дальнейшее совершенствование методов анализа клинических данных будет оставаться движущей силой прогресса в медицине. Разработка новых статистических алгоритмов, улучшение интерпретируемости моделей искусственного интеллекта, стандартизация и обмен «большими данными» — все это направления, которые призваны повысить точность и эффективность наших выводов. Объединение усилий врачей, биостатистиков, специалистов по данным и информатиков обеспечивает наилучшие результаты: когда каждое клиническое решение подкреплено корректно проанализированными данными, медицина становится по-настоящему доказательной, а лечение — более эффективным и безопасным для пациентов.

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

The author declare no conflict of interest.

The author received no specific funding for this work.