По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 615.035.2

Мельдоний (милдронат): на старт, внимание, марш!

Мирошников Александр Борисович кандидат биологических наук, профессор РАЕ, доцент кафедры спортивной медицины РГУФКСМиТ, начальник отдела спортивной нутрицевтики НИИ спортивной медицины РГУФКСМиТ, е-mail: benedikt116@mail.ru
Смоленский Андрей Вадимович доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН

Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) добавило мельдоний в «Запрещенный список» не из-за каких-либо иллюзорных действий, связанных с повышением работоспособности спортсменов, а из-за реальной опасности, которую он несет от чрезмерного его употребления, так как мельдоний способен снижать внутриклеточный карнитин до патологических уровней.

Литература:

1. Abrahamsson K., Eriksson B. O., Holme E. et al. Pivalic acid-induced carnitine deficiency and physical exercise in humans // Metab Clin Exp. 1996; 45:1501–7.

2. Abrahamsson K., Mellander M., Eriksson B. O., et al. Transient reduction of human left ventricular mass in carnitine depletion induced by antibiotics containing pivalic acid // Br Heart J. 1995;74: 656–9.

3. Arduini A., Zammit V. A. A tennis lesson: sharp practice in the science behind the Sharapova case // Postgrad Med J. 2016; 92:429–430.

4. Degrace P., Demizieux L., Du Z. Y., Gresti J., Caverot L., Djaouti L. et al. Regulation of lipid flux between liver and adipose tissue during transient hepatic steatosis in carnitine-depleted rats // J. Biol. Chem. 282,2007, 20816–20826.

5. Dzerve V. A. dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial "MILSS I" // Medicina (Kaunas). 2011; 47:544–51.

6. Giudice P. L., Bonomini M., Arduini A. A moderate carnitine deficiency exacerbates isoproterenol-induced myocardial injury in rats // Cardiovasc Drugs Ther. 2016; 30:119–27.

7. Greenblatt H. K., Greenblatt D. J. Meldonium (Mildronate): A Performance-Enhancing Drug? // Clin Pharmacol Drug Dev. 2016 May;5(3):167-9.

8. Jaudzems K., Kuka J., Gutsaits A. et al. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism // J Enzyme Inhib Med Chem. 2009; 24:1269–75.

9. Kakhabrishvili J., Chabashvili N., Akhalkatsi V. et al. Effect of Mildronate on physical working capacity of highly qualified judoka // Ann Biomed Res Educ Tbilisi State Med Univ. 2002; 2:263–6.

10. Klusa V., Beitnere U., Pupure J., Isajevs S., Rumaks J., Svirskis S., Dzirkale Z., Kalvinsh I. Mildronate and its neuroregulatory mechanisms: Targeting the mitochondria, neuroinflammation, and protein expression // Medicina (Kaunas). 2013, 49, 301.

11. Kuka J., Vilskersts R., Cirule H., Makrecka M., Pugovics O., Kalvinsh I. et al. The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with l-carnitine // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 17, 2012, 215–222.

12. Liepinsh E., Konrade I., Skapare E. et al. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine and l-carnitine concentrations in healthy volunteers // J Pharm Pharmacol. 2011; 63:1195–201.

13. Liepinsh E., Skapare E., Kuka J., Makrecka M., Cirule H., Vavers E. et al. Activated peroxisomal fatty acid metabolism improves cardiac recovery in ischemia-reperfusion, Naunyn Schmiedebergs Arch //Pharmacol. 386, 2013, 541–550.

14. Liepinsh E., Skapare E., Svalbe B., Makrecka M., Cirule H., Dambrova D. Anti-diabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese zucker rats // Eur. J. Pharmacol. 658, 2011, 277–283.

15. Dambrova M., Makrecka-Kuka M., Vilskersts R., Makarova E., Kuka Ja., Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity //Pharmacological Research. 113, 2016, 771–780.

16. Thevis M., Kuuranne T., Geyer H. Annual banned‐substance review: Analytical approaches in human sports drug testing // Drug Test Anal. 2017;1–19.

17. Hawkes N. Sixty seconds on . . . meldonium // BMJ. 2016;352: i1420.

18. Peng Y., Yang J., Wang Z. et al. Determination of mildronate by LC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study in healthy Chinese volunteers // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010; 878:551–6.

19. Rasmussen J., Nielsen O. W., Lund A. M. et al. Primary carnitine deficiency and pivalic acid exposure causing encephalopathy and fatal cardiac events // J Inherit Metab Dis. 2013; 36:35–41.

20. Schobersberger W., Dünnwald T., Gmeiner G. et al. Br J Sports Med. 2017;51:22–25.

21. Seiler S. E., Koves T. R., Gooding J. R. et al. Carnitine Acetyltransferase Mitigates Metabolic Inertia and Muscle Fatigue during Exercise // Cell Metab. 2015; 22:65–76.

22. Sergijenko I. V., Burgij M. E., Balachonova T. V. et al. The possibility of usage of metabolic correction therapy in patients with ischemic heart disease and heart failure // Rational Pharmacother Cardiol. 2007; 4:25–31.

23. Simkhovich B. Z., Shutenko Z. V., Meirena D. V. et al. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate (THP) — a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties // Biochem Pharmacol. 1988; 37:195–202.

24. Sjakste N., Gutcaits A., Kalvinsh I. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications // CNS Drug Rev. 2005; 11:151–68.

25. Sokolovska J., Isajevs S., Sugoka O., Sharipova J., Lauberte L., Svirina D. et al. Correction of glycaemia and GLUT1 level by mildronate in rat streptozotocin diabetes mellitus model, Cell Biochem // Funct. 29, 2011, 55–63.

26. Stuart M., Schneider C., Steinbach K. Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European GamesBr // J Sports Med. 2016;50: 694–698.

27. Tsverava M. D. Influence of mildronat on left ventricular systolic, diastolic functional parameters, pulmonary arterial flow and systolic dyssynchrony in patients with congestive heart failure // Georgian Med News. 2013; 218:34–40.

28. Vilskersts R., Liepinsh E., Mateuszuk L., Grinberga S., Kalvinsh I., Chlopicki S. et al. Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces atherosclerosisin apoE/LDLR-/- mice // Pharmacology. 83, 2009, 287–293.

29. WADA Statement on Meldonium Notice issued to Stakeholders // World Anti-Doping Agency. 13 April 2016.

30. World-Anti-Doping-Agency. World anti-doping code. — Montreal: World Anti-Doping Agency, 2015.

31. Zhang J., Cai L. J., Yang J. et al. Nonlinear pharmacokinetic properties of mildronate capsules: a randomized, open-label, single and multiple-dose study in healthy volunteers // Fundam Clin Pharmacol. 2013; 27:120–8.

32. Zhao Z., Chen J., Peng W. et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetic, safety and tolerability study of mildronate injection in healthy Chinese subjects pharmacokinetic of mildronate injection // Drug Res (Stuttg). 2016; 66:251–6.

С 2003 г. ВАДА регулирует антидопинговые правила проведения спортивных соревнований [16]. Вещества и методы, которые считаются запрещенными, определяются «Запрещенным списком» ВАДА, который обновляется ежегодно [30]. Мельдоний (Милдронат) классифицируется ВАДА в качестве препарата, повышающего работоспособность спортсмена, (класс «метаболический модулятор»), категория, которая включает в себя инсулин и триметазидин. 1 января 2016 г. агентство добавило мельдоний в «Запрещенный список», причем с 2015-го и ранее он был среди веществ, определенных в «Программе мониторинга» [7]. Уже на Европейских играх, которые прошли в Баку в 2015 г., использование мельдония было обнаружено у спортсменов, участвующих в 15 из 21 (71,4 %) вида спорта. Лабораторные результаты дали 66 положительных результатов для мельдония из 762 образцов [26]. 13 апреля 2016 г. ВАДА сообщило, что 170 спортсменов, в том числе теннисистка Мария Шарапова, получили положительный результат на мельдоний [29]. Мария Шарапова в результате применения допинга потеряла спонсорство Nike и Tag Heuer, а также мельдоний в 2016 г. был обнаружен у двух украинских биатлонистов и фигуристки Екатерины Бобровой [3, 17].

Мельдоний классифицируется как частичный ингибитор окисления жирных кислот; он связывает и конкурентно ингибирует гамма-бутиробетаин гидроксилазу, фермент, необходимый для биосинтеза карнитина [15]. Мельдоний регистрируется и назначается в качестве лекарственного средства для терапевтического использования в Латвии, Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Кыргизии, Молдавии, на Украине, в Узбекистане и России. Мельдоний не одобрен Food and Drug Administration (FDA) в Соединенных Штатах и, как правило, мало известен в Северной Америке, так как западное научное сообщество и рядовая печать ставят под сомнение наличие достаточных доказательств для обоснования фактического его применения для повышения работоспособности человека.

В результате исследований на животных было выявлено, что мельдоний оказывает кардиопротекторную активность против различных сердечно-сосудистых патологий [28], сохраняет продукцию АТФ при гипоксии (что существенно снижает размеры инфаркта) [13], уменьшает транспорт жирных кислот, что защищает наружную оболочку в митохондриях сердца [11], снижает уровень глюкозы [4], уровни гликозилированного гемоглобина [25] и лактата крови [14], что делает мельдоний привлекательным для снижения веса у диабетического населения. Исследований на людях довольно мало, и в основном они проходили в России. Было показано, что в результате приема мельдония произошло улучшение систолической функции в левом и правом желудочках, ингибирование гипертрофии и дилатации миокарда, снижение давления в легочной артерии, снижение периферического кровообращения за счет снижения периферической артериальной резистентности, улучшение устойчивости к стрессу (время тренировки) и в конечном счете улучшение качества жизни пациентов [5, 22, 27].

Для Цитирования:
Мирошников Александр Борисович, Смоленский Андрей Вадимович, Мельдоний (милдронат): на старт, внимание, марш!. Терапевт. 2018;3.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: