По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 616.37-002.-06-089

Использование клеточных технологий для лечения заболеваний печени

Бурунова Вероника Вячеславовна канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича», зав. лаборатории ООО НПК «Стемма», тел. +7(905)706-09-72, эл. почта: vburunova@mail.ru
Холоденко Ирина Викторовна канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича»; ООО НПК «Стемма»; тел. +7(905)776-50-62, эл .почта: irkhol@yandex.ru
Васильев Михаил Петрович врач, «Центр флебологии», г. Москва; начальник отдела медицинских исследований, ООО НПК «Стемма», тел. +7(909)957-32-58, эл. почта: mvas39@mail.ru
Ярыгин Николай Владимирович д-р. мед. наук, проф., заведующий кафедрой «Медицина катастроф и безопасность жизнедеятельности» ГБОУ ВПО МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава России, г. Москва, тел. +7(499)343-33-44, эл. почта: yarmk@mail.ru
Ярыгин Константин Никитич д-р. биол. наук, проф., чл.-корр. РАН гл. науч. сотрудник, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича», тел. +7(903)509-82-21, эл.почта: kyarygin@yandex.ru

Трансплантация печени является единственным хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения тяжелой печеночной недостаточности. Очевидным недостатком этого метода является сложность подбора иммунологически совместимого донора, в результате чего ежегодно почти 9% больных, помещенных в лист ожидания на трансплантацию печени, не доживают до операции. Альтернативным пересадке печени подходом могла бы служить заместительная терапия с использованием медицинских клеточных технологий. Успешное применение клеточной трансплантации прежде всего зависит от выбора адекватного источника клеток. В последние годы методами клеточных технологий были достигнуты значительные успехи по лечению заболеваний печени. В статье приводится обзор накопленного опыта в данной области.

Литература:

1. Бурунова В.В., Суздальцева Ю.Г., Воронов А.В., Чеглаков И.Б., Вахрушев И.В., Ярыгин К.Н., Ярыгин В.Н. Разработка и внедрение производственных стандартов для клеточных материалов мезенхимального происхождения // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2008. — № 2. — С. 97–101.

2. Готье С.В., Хомяков С.М. Оценка потребности населения в трансплантации органов, донорского ресурса и планирование эффективной сети центров трансплантации. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2013; XV (3): 11–24.

3. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Алкогольная болезнь печени: проблемы диагностики и лечения // Лечебное дело. — 2007. — № 3. — С. 16–21.

4. Рябинин В.Е., Гробовой С.И., Ткачев С.И., Полевщикова Е.Е. Исследование свойств цитозоля печени на модельной установке «биологическая вспомогательная печень» // Известия Челябинского научного Центра. — 2001. — Вып. 2. — № 11. — С. 117–121.

5. Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Волынкина В.М., Косюра С.Д. Клинико-морфологические особенности неходжкинских В-клеточных лимфом у больных хроническим вирусным гепатитом С // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 2. — С. 13–16.

6. Сторожаков Г.И., Ильченко Л.Ю., Фёдоров И.Г., Юн О.А. Особенности клинического течения цирроза печени, ассоциированного с HCV-инфекцией, у больных пожилого возраста // Гепатологический форум. — 2007.

7. Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Волынкина В.М., Косюра С.Д. Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания // Современная онкология. — 2006. — Т. 8. — № 2. — С. 13–18.

8. Сторожаков Г.И., Ильченко Л.Ю., Фёдоров И.Г., Осканова Р.С. Особенности цирроза печени алкогольной этиологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — Приложение № 5. — С. 97.

9. Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Волынкина В.М., Косюра С.Д. Хронический гепатит С и лимфопролиферативные заболевания // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2006. — № 3. — С. 3–9.

10. Суздальцева Ю.Г., Бурунова В.В., Вахрушев И.В., Ярыгин В.Н., Ярыгин К.Н. Сравнение способности к дифференцировке мезенхимальных клеток человека, выделенных из разных источников, в ткани мезодермального происхождения // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2007. — № 1. — С. 3–10.

11. Холоденко Р.В., Холоденко И.В., Чеглаков И.Б., Ярыгин К.Н. Мультипотентные свойства клеток амниона человека in vitro. Ежегодная Всероссийская и международная научная конференция «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении», 30–31 мая 2007, Москва, Тезисы докладов и стендовых сообщений, стр. 55.

12. Шумаков В.И., Арзуманов B.C., Онищенко Н.А. и др. Лечение тяжелой печеночной недостаточности перфузией крови больного через взвесь криоконсервированных гепатоцитов // Хирургия. — 1990. — № 2. — С. 113–116.

13. Blackwood K.A., McKean R., Canton I., Freeman C.O., Franklin K.L., Cole D., Brook I., Farthing P., Rimmer S., Haycock J.W., Ryan A.J., MacNeil S. Development of biodegradable electrospun scaffolds for dermal replacement. Biomaterials. 2008 Jul; 29(21):3091–104.

14. Cai J., Ito M., Westerman K.A., Kobayashi N., Leboulch P., Fox I.J. Construction of a non-tumorigenic rat hepatocyte cell line for transplantation: reversal of hepatocyte immortalization by site-specific excision of the SV40 T antigen J Hepatol. 2000 Nov; 33(5):701–8.

15. Chang R., Nam J., Sun W. Direct cell writing of 3D microorgan for in vitro pharmacokinetic model. Tissue Eng Part C Methods. 2008 Jun; 14(2):157–66.

16. Chien C.C., Yen B.L., Lee F.K., Lai T.H., Chen Y.C., Chan S.H., Huang H.I. In vitro differentiation of human placenta-derived multipotent cells into hepatocyte-like cells // Stem Cells. — 2006. — V. 24. — № 7. — P. 1759–1768.

17. Couchie D., Holic N., Chobert M.N., Corlu A., Laperche Y. In vitro differentiation of WB-F344 rat liver epithelial cells into the biliary lineage. Differentiation. 2002 Jan; 69(4–5):209–15.

18. Crapo P.M., Gilbert T.W., Badylak S.F. An overview of tissue and whole organ decellularization processes. Biomaterials 2011; 32:3233–3243.

19. Dhawan A., Puppi J., Hughes R.D., Mitry R.R. Human hepatocyte transplantation: current experience and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7:288–298.

20. Ding Y.T., Shi X.L. Bioartificial liver devices: Perspectives on the state of the art. Front Med. 2011 Mar; 5(1):15–9.

21. Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B., Jiang T., Zhao D., Sun Y., Shu J., Guo Q., Yin M., Sun D., Lu S., Shi Y., Deng H. Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell. 2014 Mar 6; 14(3):394–403.

22. Ekser B., Rigotti P., Gridelli B., Cooper D.K. Xenotransplantation of solid organs in the pig-to-primate model. Transpl Immunol. 2009 Jun; 21(2):87–92.

23. Evarts R.P., Nagy P., Nakatsukasa H., Marsden E., Thorgeirsson S.S. In vivo differentiation of rat liver oval cells into hepatocytes. Cancer Res 1989; 49:1541–1547.

24. Fausto N., Campbell J.S. The role of hepatocytes and oval cells in liver regeneration and repopulation. Mech Dev 2003; 120:117–130.

25. Frühauf J.H., Mertsching H., Giri S., Frühauf N.R., Bader A. Porcine endogenous retrovirus released by a bioartificial liver infects primary human cells. Liver Int. 2009 Nov; 29(10):1553–61.

26. Grompe M. Liver stem cells, where art thou? Cell Stem Cell 2014; 15:257– 258.

27. Guillemot F., Mironov V., Nakamura M. Bioprinting is coming of age: Report from the International Conference on Bioprinting and Biofabrication in Bordeaux (3B’09). Biofabrication 2010; 2:010201.

28. Gupta S. Hog heaven on the road to liver cell therapy. Gastroenterology 2007; 132:450–453.

29. Hughes R.D., Mitry R.R., Dhawan A. Current status of hepatocyte transplantation. Transplantation. 2012 Feb 27; 93(4):342–7.

30. Huttmann A., Li C.L., Duhrsen U. Bone marrow derived stem cells and plasticity // Ann. Hematol. — 2003. — V. 82. — № 10. — P. 599–604.

31. Jackson J.P., Kabirov K.K., Kapetanovic I.M., Lyubimov A. In vitro assessment of P450 induction potential of novel chemopreventive agents SR13668, 9-cisUAB30, and pentamethychromanol in primary cultures of human hepatocytes. Chem Biol Interact. 2009 May 15; 179(2–3):263–72.

32. Jang Y.O., Kim M.Y., Cho M.Y., Baik S.K., Cho Y.Z., Kwon S.O. Effect of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on hepatic fibrosis in a thioacetamideinduced cirrhotic rat model. BMC Gastroenterol. 2014 Nov 25; 14:198.

33. Komori J., Boone L., D Ward A., Hoppo T., Lagasse E. The mouse lymph node as an ectopic transplantation site for multiple tissues. Nat Biotechnol 2012; 30:976–983.

34. Krebs N., Neville C., Vacanti J.P. Cellular transplants for liver diseases. In: Halberstadt C., Emerich D.F., editor. Cellular transplantation: from laboratory to clinic. Burlington, MA: Academic Press; 2011. 215–240.

35. Lagasse E., Connors H., Al-Dhalimy M., Reitsma M., Dohse M., Osborne L., Wang X., Finegold M., Weissman I.L., Grompe M. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med 2000; 6: 1229–1234.

36. Lee K.D., Kuo T.K., Whang-Peng J., Chung Y.F., Lin C.T., Chou S.H., Chen J.R., Chen Y.P., Lee O.K. In vitro hepatic differentiation of human mesenchymal stem cells. Hepatology 2004; 40:1275–1284.

37. Lee S.Y., Kim H.J., Choi D. Cell Sources, Liver Support Systems and Liver Tissue Engineering: Alternatives to Liver Transplantation. International Journal of Stem Cells. 2015; 8(1):36–47.

38. Liu H., Kim Y., Sharkis S., Marchionni L., Jang Y.Y. In vivo liver regeneration potential of human induced pluripotent stem cells from diverse origins. Sci. Transl. Med. 2011; 3: 82ra39.

39. Loffredo F., Lee R.T. Therapeutic vasculogenesis: it takes two. Circ. Res. 2008; 103: 128–130.

40. Mironov V., Visconti R.P., Kasyanov V., Forgacs G., Drake C.J., Markwald R.R. Organ printing: tissue spheroids as building blocks. Biomaterials 2009; 30:2164– 2174.

41. Nahmias Y., Schwartz R.E., Hu W.S., Verfaillie C.M., Odde D.J. Endotheliummediated hepatocyte recruitment in the establishment of liver-like tissue in vitro. Tissue Eng. 2006; 12: 1627–1638.

42. Nibourg G.A., Hoekstra R., van der Hoeven T.V., Ackermans M.T., Hakvoort T.B., van Gulik T.M., Chamuleau R.A. Increased hepatic functionality of the human hepatoma cell line HepaRG cultured in the AMC bioreactor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013 Aug; 45(8):1860–8.

43. Payne C.M., Samuel K., Pryde A., King J., Brownstein D., Schrader J., Medine C.N., Forbes S.J., Iredale J.P., Newsome P.N., Hay D.C. Persistence of functional hepatocyte-like cells in immune-compromised mice. Liver Int. 2011;.31:254–262.

44. Rabani V., Shahsavani M., Gharavi M., Piryaei A., Azhdari Z., Baharvand H. Mesenchymal stem cell infusion therapy in a carbon tetrachloride-induced liver fibrosis model affects matrix metalloproteinase expression. Cell Biol. Int. 2010 Apr 27; 34(6):601–5.

45. Robbins J.B., Gorgen V., Min P., Shepherd B.R., Presnell S.C. A novel in vitro three-dimensional bioprinted liver tissue system for drug development FASEB J 2013; 27(Meeting Abstract Supplement):872.12.

46. Santoni-Rugiu E., Jelnes P., Thorgeirsson S.S., Bisgaard H.C. Progenitor cells in liver regeneration: molecular responses controlling their activation and expansion. APMIS 2005; 113:876–902.

47. Sarin S.K., Kedarisetty C.K., Abbas Z., Amarapurkar D., Bihari C., Chan A.C., Chawla Y.K., Dokmeci A.K., Garg H., Ghazinyan H., Hamid S., Kim D.J., Komolmit P., Lata S., Lee G.H., Lesmana L.A., Mahtab M., Maiwall R., Moreau R., Ning Q., Pamecha V., Payawal D.A., Rastogi A., Rahman S., Rela M., Saraya A., Samuel D., Saraswat V., Shah S., Shiha G., Sharma B.C., Sharma M.K., Sharma K., Butt A.S., Tan S.S., Vashishtha C., Wani Z.A., Yuen M.F., Yokosuka O.; APASL ACLF Working Party. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Hepatol. Int. 2014 Oct; 8(4):453–71.

48. Schwartz R.E., Reyes M., Koodie L., Jiang Y., Blackstad M., Lund T., Lenvik T., Johnson S., Hu W.S., Verfaillie C.M. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte-like cells // J. Clin. Invest. — 2002. — V. 109. — № 10. — P. 1291–1302.

49. Schwartz R.E., Verfaillie C. Hepatic stem cells. Methods Mol. Biol. 2010; 640:167–179 13.

50. Stolz D.B., Mars W.M., Petersen B.E., Kim T.H., Michalopoulos G.K. Growth factor signal transduction immediately after two-thirds partial hepatectomy in the rat. Cancer Res. 1999 Aug 15; 59(16):3954–60.

51. Tsai P.C., Fu T.W., Chen Y.M., Ko T.L., Chen T.H., Shih Y.H., Hung S.C., Fu Y.S. The therapeutic potential of human umbilical mesenchymal stem cells from Wharton’s jelly in the treatment of rat liver fibrosis. Liver Transpl. 2009 May; 15(5):484–95.

52. Tsiaoussis J., Newsome P.N., Nelson L.J., Hayes P.C., Plevris JN. Which hepatocyte will it be? Hepatocyte choice for bioartificial liver support systems. Liver Transpl 2001; 7:2–10.

53. Uygun B.E., Soto-Gutierrez A., Yagi H., Izamis M.L., Guzzardi M.A., Shulman C., Milwid J., Kobayashi N., Tilles A., Berthiaume F., Hertl M., Nahmias Y., Yarmush M.L., Uygun K. Organ reengineering through development of a transplantable recellularized liver graft using decellularized liver matrix. Nature medicine. 2010; 16(7):814–820. 54. Van de Kerkhove M.P., Di Florio E., Scuderi V., Mancini A., Belli A., Bracco A., Dauri M., Tisone G., Di Nicuolo G., Amoroso P., Spadari A., Lombardi G., Hoekstra R., Calise F., Chamuleau R.A. Phase I clinical trial with the AMC-bioartificial liver. Int. J. Artif. Organs 2002; 25:950–959 74.

55. Wang Y., Chen X., Cao W., Shi Y. Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications. Nat. Immunol. 2014 Nov; 15(11):1009–16.

56. Yagi H., Fukumitsu K., Fukuda K., Kitago M., Shinoda M., Obara H., Itano O., Kawachi S., Tanabe M., Coudriet G.M., Piganelli J.D., Gilbert T.W., Soto-Gutierrez A., Kitagawa Y. Human-scale whole-organ bioengineering for liver transplantation: a regenerative medicine approach Cell Transplant. 2013; 22(2):231–42.

Печеночная недостаточность занимает важное место в структуре заболеваемости. Основной причиной печеночной недостаточности являются цирроз печени и вирусный гепатит. Цирроз печени находится на четвертом месте среди причин смерти людей старше 40 лет. Эффективность стандартных терапевтических приемов недостаточно высока [7–9]. Наиболее действенным в настоящее время способом лечения острой печеночной недостаточности является трансплантация печени. Однако стоимость таких операций приближается к 5 млн. руб., а дальнейшая иммуносупрессорная поддержка — до 100 000 руб./год. Уже одно это существенно ограничивает широкое распространение хирургических операций по трансплантации печени. В РФ 69% подобных операций выполняется в Москве, в основном в двух специализированных научных учреждениях — в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова и в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. При этом следует помнить еще и о сложности подбора иммунологически совместимого донора. Несмотря на все усилия по созданию банков донорских органов, в РФ ежегодно нуждаются в пересадке печени 2 тысячи человек, а проводится не более 150 операций. Показатель смертности в листе ожидания трансплантации печени в РФ в 2013 г. составил 8,8% [2]. Во всем мире эта цифра приближается к 2 млн человек в год.

Острая нехватка донорских органов, высокая стоимость и необходимость высокоспециализированных медицинских центров для лечения острой печеночной недостаточности путем трансплантации печени требуют разработки новых подходов к терапии этой патологии. В последние годы такие исследования были сосредоточены в двух основных направлениях: заместительная клеточная терапия с использованием клеточного материала различного происхождения и развитие концепции «биоискусственной печени» (детоксикации организма пациента на основе экстракорпоральной перфузии с помощью комплекса технических и биологических средств).

Для Цитирования:
Бурунова Вероника Вячеславовна, Холоденко Ирина Викторовна, Васильев Михаил Петрович, Ярыгин Николай Владимирович, Ярыгин Константин Никитич, Использование клеточных технологий для лечения заболеваний печени. Хирург. 2015;11-12.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: