По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 617-089

Эпидермальный фактор роста в лечении язв диабетической стопы: перспективы нового местного пути введения

Хорхе Берланга-Акоста д-р вет. мед., канд. мед. наук, исследовательская группа заживления ран и цитопротекции, Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба, jorge.berlanga@cigb.edu.cu
Хосе Фернандес-Монтекин MD, Национальный институт ангиологии и сосудистой хирургии, Гавана, Куба, montequi@infomed.sld.cu
Калисто Вальдес-Перес MD, Национальный институт ангиологии и сосудистой хирургии, Гавана, Куба, calixto.valdes@infomed.sld.cu
Уильям Савинье-Гутьеррес MD, Национальный институт ангиологии и сосудистой хирургии, Гавана, Куба, william.savigne@infomed.sld.cu
Иссел Мендоза-Мари канд. мед. наук, исследовательская группа заживления ран и цитопротекции, Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба, yssel.mendoza@cigb.edu.cu
Ариана Гарсия-Охальво канд. мед. наук, исследовательская группа заживления ран и цитопротекции, Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба, ariana.garcia@cigb.edu.cu
Мадай Фернандес-Майола бакалавр наук, исследовательская группа заживления ран и цитопротекции, Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба, maday.fernandez@cigb.edu.cu
Алейда Уркиса-Родригес MD, отделение дерматологии, Центр хирургических и медицинских исследований, Гавана, Куба, aurquizar@infomed.sld.cu
Эулогио Пиментел-Васкес исследовательская группа заживления ран и цитопротекции, Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба, eulogio.pimentel@cigb.edu.cu
Херардо Гильен-Ньето канд. мед. наук, исследовательская группа заживления ран и цитопротекции, Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба, gerardo.guillen@cigb.edu.cu

Вскоре после открытия эпидермального фактора роста (ЭФР) появились модели in vivo, демонстрирующие его возможность улучшать заживление повреждений кожи. ЭФР был первым фактором роста (ФР), введенным в клиническую практику в качестве ускорителя заживления, оказывающим митогенное действие на эпителиальные, фибробластоидные и эндотелиальные клетки через мембранный рецептор тирозинкиназы. В 1990-х гг. были получены убедительные свидетельства того, что для успешной ответной реакции ткани на ЭФР требовалась локально пролонгированная биодоступность и постоянное взаимодействие с рецептором. В конце концов энтузиазм по поводу клинического использования ЭФР для управления процессом заживления сошел на нет, так как способность доставки белков при местном применении стали подвергать сомнению. Однако в то же самое время эксперименты in vivo, изучающие влияние парентерально вводимого ЭФР на эпителиальные и неэпителиальные органы в терминах митогенеза и цитозащиты, заложили теоретическую основу для инъекционного введения ЭФР и сформировали гипотезу о том, что локальная инфильтрация при диабетических язвах приводит к эффективному заживлению. Несмотря на то что микросреда хронической диабетической раны негативно влияет на местную биодоступность ФР, при локальной инфильтрации ЭФР удалось преодолеть ограничения, характерные для наружного применения, что сделало перспективы его терапевтического использования шире. Клинический фармаконадзор и базовые исследования подтверждают значимость локальной инфильтрации ФР для заживления хронических ран.

Литература:

1. Армстронг Д. Г., Уробель Дж., Роббинс Дж. М. Колонка гостя: действительно ли раны и ампутации, связанные с диабетом, хуже рака? // International Wound Journal. — 2007. — Т. 4, № 4. — С. 286–287.

2. Берланга-Акоста Х., Шульц Г. С., Лопес-Мола Э., Гильен-Нието Г., Гарсия-Сиверио М., Эррера-Мартинес Л. Токсическое воздействие глюкозы на клетки, формирующие грануляционную ткань: нарушения заживления при диабете // BioMed Research International. — 2013. — Т. 2013. — С. 256043.

3. Мартин-Мендес Д., Монтейро-Соарес М., Бойко Е. Д., Рибейро М., Барата П., Лима Д. и др. Независимый вклад диабетической язвы стопы на ампутацию нижних конечностей и риск смертности // Journal of Diabetes and Its Complications. — 2014. — Т. 28, № 5. — С. 632–638.

4. Пикуэлл К., Сирсма В., Карс М., Апельквист Д., Баккер К., Эдмондс М. и др. Предикторы ампутации нижних конечностей у пациентов с инфицированной язвой диабетической стопы // Diabetes Care. — 2015. — Т. 38, № 5. — С. 852–857.

5. Гемберлинг M., Бэйли Т. Дж., Хайд Д. Р., Посс К. Д. Данио как модель комплексной регенерации тканей // Trends In Genetics. — 2013. — Т. 29, № 11. — С. 611–620.

6. Берланга-Акоста Х. Экспрессия негативных регуляторов цикла пролиферации клеток в фибробластах язвы ишемической диабетической стопы. Отчет о клиническом случае / Х. Берланга-Акоста, И. Мендоза-Мари, М. Д. Мартинес [и др.] // International Wound Journal. — 2013. — Т. 10, № 2. — С. 232–236.

7. Берланга-Акоста Х. Замедленное заживление диабетических ран: данные о роли эпигенетических сил / Х. Берланга-Акоста, И. Мендоза-Мари, М. Фернандес-Майола [и др.] // International Journal of Diabetes and Clinical Research. — 2015. — Т. 2, № 1. — С. 2015.

8. Равеги Х. Эпигенетические механизмы в патогенезе язв диабетической стопы / Х. Равеги, А. Эль-Оста, Т. К. Карагианнис // Journal of Diabetes and Its Complications. — 2012. — Т. 26, № 6. — С. 554–561.

9. Сингх К. Генетические и эпигенетические изменения в толл-подобном рецепторе 2 и нарушение заживления ран у пациентов с диабетом 2 типа / К. Сингх, Н. К. Аргавал, С. К. Гупта [и др.] // Journal of Diabetes and Its Complications. — 2015. — Т. 29, № 2. — С. 222–229.

10. Мастоу Т. Понимание хронических ран: объединяющая гипотеза об их патогенезе и последствиях для терапии // The American Journal of Surgery. — 2004. — Т. 187, № 5A. –С. 65S — 70S.

11. Фаланга В. Заживление ран и нарушение заживления при диабетической стопе // Lancet. — 2005. — Т. 366, № 9498. — С. 1736–1743.

12. Перес-Сабала Е. Биологический подход к лечению незаживающих язв диабетической стопы / Е. Перес-Сабала, А. Бастерретеа, А. Ларрасабал [и др.] // Journal of Tissue Viability. — 2016. — Т. 25, № 2. — С. 157–163.

13. Берланга-Акоста Х. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и тромобоцитарный фактор роста (ТФР) как агенты заживления тканей: внесение ясности в вопрос об их возможной роли в злокачественной трансформации и прогрессировании опухолей / Х. Берланга-Акоста, Д. Гавилондо-Коули, Д. Гарсия дель Барко-Эррера [и др.] // Journal of Carcinogenesis and Mutagenesis. — 2011. — Т. 2, № 1. — С. 100–115.

14. Фаланга В. Местное применение рекомбинантного человеческого эпидермального фактора роста (ЭФР-ч) при венозных язвах / В. Фаланга, У. Х. Игльштейн, Б. Букало [и др.] // Journal of dermatologic surgery and oncology. — 1992. — Т. 18, № 7. — С. 604–606.

15. Коэн И. К. Местное применение эпидермального фактора роста не повышает реэпителизацию поверхностных ран у добровольцев / И. К. Коэн, М. К. Кроссланд, А. Гарретт [и др.]. // Plastic and Reconstructive Surgery. — 1995. — Т. 96, № 2. — С. 251–254.

16. Китинг С. Т., Эль-Оста А. Эпигенетика и метаболизм // Circulation Research. — 2015. — Т. 116, № 4. — С. 715–736.

17. Донат М. Ю., Шоэльсон С. Е. Диабет 2 типа как воспалительное заболевание // Nature Reviews Immunology. — 2011. — Т. 11, № 2. — С. 98–107.

18. Годберг Р. Б. Цитокины и цитокиноподобные маркеры воспаления, эндотелиальная дисфункция и дисбаланс коагуляции при развитии диабета и его осложнений // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2009. — Т. 94, № 9. — С. 3171–3182.

19. Уизер В., А. Р. Мосхен, Х. Тильг. Воспаление, цитокины и резистентность к инсулину: клиническая перспектива // Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis (Варшава). — 2013. — Т. 61, № 2. — С. 119–125.

20. Веллен К. Е. Воспаление, стресс и диабет / К. У. Веллен, Г. С. Хотамислигил // Journal of Clinical Investigation. — 2005. — Т. 115, № 5. — С. 1111–1119.

21. Хотамислигил Г. С. Воспаление и метаболические нарушения // Nature. — 2006. — Т. 444, № 7121. — С. 860–867.

22. Артемов М. Н., Сергушичев А., Шиллинг Д. Д. Интеграция иммунометаболизма и многообразия макрофагов // Seminars in Immunology, 2016. — Т. 28, № 5. — С. 417–424.

23. Гларос Т. Макрофаги и фибробласты при воспалении, повреждении тканей и ранениях органов / Т. Гларос, М. Ларсен, Л. Ли // Frontiers in Bioscience (Спец. изд.). — 2009. — Т. 14. — С. 3988–3993.

24. Кханна С. Дисфункция макрофага нарушает разрешение воспаления в ранах мышей с диабетом / С. Кханна, С. Бисвас, Ю. Шан [и др.] // PLoS One. — 2010. — Т. 5, № 3. — С. 9539.

25. Прадхан Набздык Л. Экспрессия нейропептидов и цитокинов при заживлении диабетических нейроишемических ран: исследование на кроликах / Л. Прадхан Набздык, С. Кучибхотла, П. Гутри [и др.] // Journal of Vascular Surgery. — 2013. — Т. 58, № 3. — С. 766–775.

26. Лиу Ю. Повышение матриксной металлопротеиназы-9 как предпосылка плохого заживления язв диабетической стопы / Ю. Лиу, Д. Мин, Т. Болтон [и др.] // Diabetes Care. — 2009. — Т. 32, № 1. — С. 117–119.

27. Пенн Д. В. Роль семейства ТРФ-β в заживлении ран, ожогов и шрамов: обзор / Д. В. Пенн, А. О. Горббелаар, К. Д. Рольфе // International Journal of Burns and Trauma. — 2012. — Т. 2, № 1. — С. 18–28.

28. Аль-Мулла Ф. Ухудшение сигнализации ТРФ-бета и дефект в разрешении воспаления приводят к задержке заживления ран у лабораторных крыс женского пола с диабетом 2 типа / Ф. Аль-Мулла, С. Д. Лейбович, И. М. Франсис [и др.] // Molecular BioSystems. — 2011. — Т. 7, № 11. — С. 3006–3020.

29. Ми К. Водовотц. Агентное моделирование воспаления и заживления ран: понимание патологии язвы диабетической стопы и роль трансформирующего фактора роста-бета1 / К. Ми, Б. Ривьер, Г. Клермонт [и др.] // Wound Repair and Regeneration. — 2007. — Т. 15, № 5. — С. 671–682.

30. Нянхондо Г. С. Антиоксидантная регенерирующая система для непрерывного блокирования свободных радикалов при хронических ранах / Г. С. Нянхондо, К. Сигмунд, Р. Людвиг [и др.] // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. — 2013. — Т. 83, № 3. — С. 396–404.

31. Хамеедальдеен А. FOXO1, регуляция ТРФ-бета и заживление ран / А. Хамеедальдеен, Д. Лиу, А. Батрес [и др.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2014. — Т. 15, № 9. — С. 16257–16269.

32. Пеппа М. Конечные продукты усиленного гликирования и диабетические осложнения: общий обзор / М. Пеппа, Х. Влассара // Hormones (Афины). — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 28–37.

33. Сан К. КПГ запускают аутофагию в тканях кожи и фибробластах при диабете / К. Сан, В. Ванг, К. Ванг [и др.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2016. — Т. 471, № 3. — С. 355–360.

34. Ваутир М. П. Конечные продукты усиленного гликирования: Фактор риска для здоровья человека / М. П. Ваутир, Ф. Д. Тессиер, Д. Л. Ваутир // Annales Pharmaceutiques Francaises. — 2014. — Т. 72, № 6. — С. 400–408.

35. Ваутир М. П. Активация рецептора для конечных продуктов гликирования и последствия для здоровья / М. П. Ваутир, П. Д. Гиллосо, Д. Л. Ваутир // Diabetes & Metabolic Syndrome. — 2016.

36. Браун Г. Л. Улучшение заживления ран с помощью местного применения эпидермального фактора роста / Г. Л. Браун, Л. Б. Нэнней [и др.] // The New England Journal of Medicine. — 1989. — Т. 321, № 2. — С. 76–79.

37. Фаланга В. Факторы роста и хронические раны: необходимость понимания микросреды. / В. Фаланга // The Journal of Dermatology. — 1992. — Т. 19, № 11. — С. 667–672.

38. Андо И. Эпидермальный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста I усиливают миграцию кератиноцитов / И. Андо, П. Д. Йенсен // Journal of Investigative Dermatology. — 1993. — Т. 100, № 5. — С. 633–639.

39. Беннет Н. Т. Факторы роста и заживление ран: биохимические свойства факторов роста и их рецепторов / Н. Т. Беннет, Г. С. Шульц // The American Journal of Surgery. — 1993. — Т. 165, № 6. — С. 728–737.

40. Бакли А. Длительное высвобождение эпидермального фактора роста ускоряет восстановление раны / А. Бакли, Д. М. Дэвидсон, С. Д. Камерат [и др.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1985. — Т. 82, № 21. — С. 7340–7344.

41. Тейлор Д. М. Эпидермальный фактор роста: формы с высоким и низким молекулярным весом / Д. М. Тейлор, С. Коэн, У. М. Митчелл // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1970. — Т. 67, № 1. — С. 164–171.

42. Вили Х. С. Стационарная модель для анализа клеточного связывания, интернализации и деградации полипептидных лигандов / Х. С. Вили, Д. Д. Каннингем // Cell. — 1981. — Т. 25, № 2. — С. 433–440.

43. Кнауэр Д. Д. Связь между оккупацией рецептора эпидермального фактора роста и митогенным ответом. Количественный анализ с использованием стационарной модели / Д. Д. Кнауэр, Х. С. Вили, Д. Д. Каннингем // The Journal of Biological Chemistry. — 1984. — Т. 259, № 9. — С. 5623–5631.

44. Портеро-Отин М. Предшественники конечных продуктов усиленного гликирования затрудняют сигнализацию рецептора эпидермального фактора роста / М. Портеро, Р. Памплона, М. Д. Беллмунт [и др.] // Diabetes. — 2002. — Т. 51, № 5. — С. 1535–1542.

45. Акоста Х. Б. Провоспалительная среда в незаживающих ранах диабетической стопы / Х. Б. Акоста, Д. Г. дель Барко, Д. К. Вера [и др.] // International Wound Journal. — 2008. — Т. 5, № 4. — С. 530–539.

46. Бао П. Роль фактора роста эндотелия сосудов при заживлении ран / П. Бао, А. Кодра, М. Томич-Канич [и др.] // Journal of Surgical Research. — 2009. — Т. 153, № 2. — С. 347–358.

47. Цурди Е. Актуальные аспекты патофизиологии и лечения хронических ран при сахарном диабете / Е. Цурди, А. Бартел, Х. Ритш [и др.] // BioMed Research International. — 2013. — Т. 2013. — С. 385641.

48. Барриентос С. Клиническое применение факторов роста и цитокинов при заживлении ран / С. Барриентос, Х. Брем, О. Стоядинович [и др.] // Wound Repair and Regeneration. — 2014. — Т. 22, № 5. — С. 569–578.

49. Липер Д. Д. Расширение концепции TIME: что мы узнали за 10 лет? / Д. Д. Липер, Г. Шульц, К. Карвиль [и др.]// International Wound Journal. — 2012. — Т. 9 (прил. 2). — С. 1–19.

50. Смиелл Д. М. Эффективность и безопасность бекаплермина (рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста-ВВ) у пациентов с незаживающими диабетическими язвами нижних конечностей: комбинированный анализ четырех рандомизированных исследований / Д. М. Смиелл, Т. Дж. Виман, Д. Л. Стид [и др.] // Wound Repair and Regeneration. — 1999. — Т. 7, № 5. — С. 335–346.

51. Кросс С. Е. Определение модели для прогнозирования распределения факторов роста при местном нанесении и других растворенных веществ в глубоких эксцизионных ранах / С. Е. Кросс, М. С. Робертс // Journal of Investigative Dermatology. — 1999. — Т. 112, № 1. — С. 36–41.

52. Гибсон Д. Диагностика хронической раны для матриксной металлопротеиназы / Д. Гибсон, Г. Шульц // Wound Healing Southern Africa. — 2009. — Т. 2, № 2. — С. 68–70.

53. Мэтью С. Задержка заживления диабетической раны: фокус на бактериальные протеазы при хронической ране и язве нижней конечности / С. Мэтью, В. Рависанкер, Т. Потлури [и др.] // International Journal of Current Research and Review. — 2015. — Т. 7, № 12. — С. 36–43.

54. Кийохара Ю. Улучшение заживления ран с помощью эпидермального фактора роста (ЭФР) в форме мази. II. Влияние ингибитора протеазы, нафамостата, на стабилизацию и эффективность ЭФР при ожоге / Ю. Кийохара, Ф. Комада, С. Ивакава [и др.] // Journal of pharmacobio-dynamics. — 1991. — Т. 14, № 1. — С. 47–52.

55. Кийохара Ю. Системные эффекты эпидермального фактора роста (ЭФР) в форме мази, содержащей ингибитор протеазы или желатин, у крыс с ожогами или открытыми ранами / Ю. Кийохара, Ф. Комада, С. Ивакава [и т. д.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. — 1993. — Т. 16, № 1. — С. 73–76.

56. Кийохара Ю. Цитопротекторное действие эпидермального фактора роста (EGF) в виде мази, содержащей нафамостат, ингибитор протеазы, на поврежденные ткани при ожогах у крыс / Ю. Киохара, K Нишигучи, Ф. Комада [и др.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. — 1993. — Т. 16, № 11. — С. 1146–1149.

57. Доуд С. Е. Определение полимикробной природы пленочного инфицирования хронической язвы диабетической стопы с помощью пиросеквенирования ампликона FLX, закодированного молекулярной меткой (bTEFAP) / С. Е. Доуд, Р. Д. Уолкотт, Ю. Сан [и др.] // PLoS One. — 2008. — Т. 3, № 10. — С. e3326.

58. МакКарти С. М. Протеазы и долго незаживающие раны / С. М. МакКарти, С. Л. Персивал // Advances in Wound Care (Нью-Рошелл). — 2013. — Т. 2, № 8. — С. 438–447.

59. Берланга Х. Эпидермальный фактор роста стимулировал реэпителизацию у свиней. Возможная роль протеаз в свежих ранах / Х. Берланга, Х. Лодос, О. Рейес [и др.] // Biotecnología Aplicada. — 1998. — Т. 15. — С. 87–94.

60. Пратс П. Распределение и связывание с рецепторным сайтом (125) I-ЭФР после местного нанесения на повреждения кожи / П. Пратс, Д. Дукон, С. Валенсуэла [и др.] // Biopharmaceutics & Drug Disposition. — 2002. — Т. 23. — С. 67–76.

61. Берланга Х. Диабетические раны нижней конечности: обоснование инфильтрационной терапии на основе факторов роста / Х. Берланга // International Wound Journal. — 2011. — Т. 8, № 6. — С. 612–620.

62. Берланга Х. Эберпрот-П: новый продукт для лечения серьезных язв диабетической стопы / Х. Берланга, Х. И. Фернандес, Е. Лопес [и др.] // MEDICC Rev. — 2013. — Т. 15, № 1. — С. 11–15.

63. Фалькон-Кама В. Терапия, основанная на эпидермальных факторах роста, способствует внутриклеточному движению и накоплению его рецепторов в ядре фибробластов язвы диабетической ноги / В. Фалькон-Кама, М. Фернандес-Майола, Ю. Мендоза-Мари [и др.] // Journal of Diabetic Complications and Medicine. — 2016. — Т. 1, № 3. — С. 100–111.

64. Холлиер Б. Ответы кератиноцитов на связанный с субстратом витронектин: комплексы факторов роста / Б. Холлиер, Д. Г. Харкин, Д. Ливеслей [и др.] // Experimental Cell Research. — 2005. — Т. 305, № 1. — С. 221–232.

65. Охальво А. Г. Улучшение заживления диабетических ран при местной инфильтрирации эпидермального фактора роста связано с системным снижением окислительного стресса / А. Г. Охальво, Д. Б. Акоста, И. М. Мари [и др.] // International Wound Journal. — 2017. — Т. 14, № 1. — С. 214–225.

66. Берланга Х. Роль фактора роста эпидермиса в защите клеток и тканей / Х. Берланга, Э. Кабальеро, П. Пратс [и др.] // Medicina Clínica (Барселона). — 1999. — Т. 113, № 6. — С. 222–229.

Заявление об интересах

Авторы заявляют, что публикация данной статьи не приведет к конфликту интересов.

Interest Declaration

The authors declare that there is no conflict of interest regarding the publication of this article.

Язвы на диабетической стопе (ЯДС) являются одним из серьезных и опасных осложнений среди множества заболеваний, связанных с диабетом, затрагивающих различные органы. Поразительное исследование, опубликованное Армстронгом и соавторами, показывает, что ЯДС — это состояние, угрожающее не только нижним конечностям. Относительный уровень смертности в течение 5 лет после ампутации конечности составил 68 %, что уступает только смертности при раке легких [1].

Причина этого осложнения кроется в невозможности осуществления физиологического многоэтапного процесса заживления. Пациенты, страдающие от диабета, склонны к хронизации, что клинически выражается в (1) запуске пролиферативной фазы/ответа грануляционной ткани, (2) слабом или гистологически аномальном ангиогенезе, (3) затрудненном закрытии раны, (4) стагнационном и аберрантном процессе реэпителизации [2].

ЯДС связаны с различными предрасполагающими факторами, включая нейропатию и ишемию [3, 4]. Тем не менее, вероятнее всего, молекулярные пути, приводящие к хронизации ран, основаны на трех элементах: раннем старении, пролиферативной рефрактерности и апоптозе [5, 6]. Последние молекулярные исследования успешно выявили недостающие элементы между тривиальными эпизодами гипергликемии и транскрипцией генов, таким образом, стали известны эпигенетические механизмы, что позволило заполнить научный пробел, существовавший многие годы. Согласно этой концепции, эпигенетические силы могут приводить к неспособности тканей воздействовать на внешние или внутренние предрасполагающие факторы, лежащие в основе хронизации раны и локальных рецидивов язвообразования [7, 8].

Реакция заживления возникает после того, как клетки получат сигнал тревоги в ответ на повреждение кожного барьера. Эта реакция в конечном итоге управляется факторами роста (ФР), которые действуют как растворимые мессенджеры, осуществляющие коммуникацию между различными клеточными популяциями и внеклеточным матриксом. Паракринные источники ФР включают тромбоциты, иммуновоспалительные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты [9].

Для Цитирования:
Хорхе Берланга-Акоста, Хосе Фернандес-Монтекин, Калисто Вальдес-Перес, Уильям Савинье-Гутьеррес, Иссел Мендоза-Мари, Ариана Гарсия-Охальво, Мадай Фернандес-Майола, Алейда Уркиса-Родригес, Эулогио Пиментел-Васкес, Херардо Гильен-Ньето, Эпидермальный фактор роста в лечении язв диабетической стопы: перспективы нового местного пути введения. Хирург. 2017;11-12.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: