По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 615.03 DOI:10.33920/med-03-2510-12

Эффективность и стоимость медикаментозного лечения поздних стадий гепатоцеллюлярной карциномы

Власова Надежда Андреевна аспирант, ORCID 0009‑0001‑9072‑1842, e-mail: vlasovanad@list.ru, тел: +79242146882, Сахалинский областной клинический онкологический диспансер (Россия, 693010, г. Южно-Сахалинск), Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации (Россия, 690002, г. Владивосток)
Елисеева Екатерина Валерьевна д-р мед. наук, профессор, ORCID 0000‑0001‑6126‑1253, e-mail: yeliseeff23@gmail.ru, тел: +79147070108, Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации, Россия, 690002, г. Владивосток
Апанасевич Владимир Иосифович д-р мед. наук, профессор, ORCID 0000‑0003‑0808‑5283, e-mail: oncolog2222@mail.ru, тел: +79147037067, Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации, Россия, 690002, г. Владивосток
Старцев Сергей Станиславович ORCID 0009‑0003‑0749‑0778, e-mail: sakhstar2010@mail.ru, тел: +79147573333, Сахалинский областной клинический онкологический диспансер (Россия, 693010, г. Южно-Сахалинск), Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации (Россия, 690002, г. Владивосток)

Целью исследования является оценка применения различных схем медикаментозного лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с позиций фармакоэкономики. Материал и методы. Проведено изучение трёх стратегий лечения поздних стадий ГЦК, когда применялись одна, две и три последовательные линии медикаментозной терапии с расчетом показателя «затраты — эффективность» (Cost-Effectveness Ratio, CER) и инкрементального показателя «затраты — эффективность» (Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER). Кроме того, выполнено их сравнение показателя ICER с референтным значением порога готовности платить (ПГП). В исследование было включено 53 пациента с нерезектабельными формами ГЦК, из которых 37, 13 и 3 получали, соответственно, 1, 2 и 3 линии медикаментозной терапии. Результаты. Наименьшие затраты на один год жизни наблюдались при использовании одной линии терапии, однако добавление второй линии обеспечивало дополнительный терапевтический эффект при сохранении ICER в пределах референтного значения ПГП. Таким образом, стратегия применения двух линий терапии представляется наилучшей с экономической точки зрения. Введение третьей линии лечения сопровождается снижением эффективности, ростом стоимости одного года жизни, а также превышением ПГП, что делает эту стратегию неэффективной с позиций фармакоэкономики здравоохранения. Заключение. Полученные результаты подтверждают необходимость ограничения третьей линии терапии случаями с обоснованным клиническим прогнозом. Наиболее рациональным представляется использование двух линий терапии, что обеспечивает оптимальное соотношение эффективности и затрат. Результаты могут быть использованы при планировании финансирования и схем медикаментозного лечения пациентов с ГЦК в отечественной системе здравоохранения.

Литература:

1. Park J.W., Chen M., Colombo M., Roberts L. R., Schwartz M., Chen P.J., Kudo M., Johnson P., Wagner S., Orsini L. S., Sherman M. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver International. 2015;35 (9):2155–66. doi: 10.1111/liv.12818

2. Wang L., Peng Y., Qin S., Wan X., Zeng X., Li S., Liu Q., Tan C. First-line systemic treatment strategies for unresectable hepatocellular carcinoma: A cost-effectiveness analysis. PLoS One. 2023;18 (4):e0279786. doi: 10.1371/journal.pone.0279786

3. Llovet J. M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J. F., de Oliveira A. C., Santoro A., Raoul J. L., Forner A., Schwartz M., Porta C., Zeuzem S., Bolondi L., Greten T. F., Galle P. R., Seitz J. F., Borbath I., Häussinger D., Giannaris T., Shan M., Moscovici M., Voliotis D., Bruix J.; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine. 2008;359 (4):378–90. doi: 10.1056/NEJMoa0708857

4. Cainap C., Qin S., Huang W.T., Chung I.J., Pan H., Cheng Y., Kudo M., Kang Y. K., Chen P.J., Toh H. C., Gorbunova V., Eskens F. A., Qian J., McKee M. D., Ricker J. L., Carlson D. M., ElNowiem S. Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III trial. Journal of Clinical Oncology. 2015;33 (2):172–9. doi: 10.1200/JCO.2013.54.3298

5. Zhu A. X., Rosmorduc O., Evans T. R., Ross P.J., Santoro A., Carrilho F.J., Bruix J., Qin S., Thuluvath P.J., Llovet J. M., Leberre M. A., Jensen M., Meinhardt G., Kang Y. K. SEARCH: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2015;33 (6):559–66. doi: 10.1200/JCO.2013.53.7746

6. Connell L. C., Harding J.J., Abou-Alfa G. K. Advanced hepatocellular cancer: the current state of future research. Current Treatment Options in Oncology. 2016;17 (8):43. doi: 10.1007/ s11864‑016‑0415‑3

7. Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G., Pracht M., Yokosuka O., Rosmorduc O., Breder V., Gerolami R., Masi G., Ross P.J., Song T., Bronowicki J. P., Ollivier-Hourmand I., Kudo M., Cheng A. L., Llovet J. M., Finn R. S., LeBerre M. A., Baumhauer A., Meinhardt G., Han G.; RESORCE Investigators. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389 (10064):56–66. doi: 10.1016/S0140–6736 (16) 32453–9

8. Kudo M., Finn R. S., Qin S., Han K. H., Ikeda K., Piscaglia F., Baron A., Park J.W., Han G., Jassem J., Blanc J. F., Vogel A., Komov D., Evans T.J., Lopez C., Dutcus C., Guo M., Saito K., Kraljevic S., Tamai T., Ren M., Cheng A. L. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391 (10126):1163–1173. doi: 10.1016/S0140–6736 (18) 30207–1

9. Abou-Alfa G. K., Meyer T., Cheng A. L., El-Khoueiry A. B., Rimassa L., Ryoo B.Y., Cicin I., Merle P., Chen Y., Park J.W., Blanc J. F., Bolondi L., Klümpen H.J., Chan S. L., Zagonel V., Pressiani T., Ryu M. H., Venook A. P., Hessel C., Borgman-Hagey A. E., Schwab G., Kelley R. K. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018;379 (1):54–63. doi: 10.1056/NEJMoa1717002

10. Zhu A. X., Finn R. S., Edeline J., Cattan S., Ogasawara S., Palmer D., Verslype C., Zagonel V., Fartoux L., Vogel A., Sarker D., Verset G., Chan S. L., Knox J., Daniele B., Webber A. L., Ebbinghaus S.W., Ma J., Siegel A. B., Cheng A. L., Kudo M.; KEYNOTE-224 investigators. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncology. 2018;19 (7):940–952. doi: 10.1016/S1470–2045 (18) 30351–6

11. El-Khoueiry A. B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T. S., Kudo M., Hsu C., Kim T.Y., Choo S. P., Trojan J., Welling T.H., Meyer T., Kang Y. K., Yeo W., Chopra A., Anderson J., Dela Cruz C., Lang L., Neely J., Tang H., Dastani H. B., Melero I. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389 (10088):2492–2502. doi: 10.1016/S0140–6736 (17) 31046–2

12. Zhu A. X., Kang Y. K., Yen C.J., Finn R. S., Galle P. R., Llovet J. M., Assenat E., Brandi G., Pracht M., Lim H.Y., Rau K. M., Motomura K., Ohno I., Merle P., Daniele B., Shin D. B., Gerken G., Borg C., Hiriart J. B., Okusaka T., Morimoto M., Hsu Y., Abada P. B., Kudo M; REACH-2 study investigators. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncology. 2019;20 (2):282–296. doi: 10.1016/S1470–2045 (18) 30937–9

13. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Метелкин И. А. Методология анализа «затраты-эффективность» при проведении фармакоэкономических исследований. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2012;5 (4):3–8

14. Yagudina R. I., Kulikov A.Y., Metelkin I. A.. Methodology of «cost-efficiency» analysis in pharmacoeconomic studies. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = Pharmacoeconomics. Modern pharmacology and pharmacoepidemiology. 2012;5 (4):3–8 [In Russian]

15. Кожанова И. Н. Аналитическая оценка значения порога готовности платить как коэффициента для оценки инкрементальных значений при проведении фармакоэкономического анализа. Вопросы организации и информатизации здравоохранения. 2017;№ 1:27–33

16. Kojanova I. N. Analytical evaluation of the value of the threshold of willingness to pay as a factor for assessment of inflammatory values in pharmacoeconomic analysis. Voprosy organizatsii i informatizatsii zdravookhraneniya = Organization and informatization of health care. 2017; 1:27–33 [In Russian]

17. Тепцова Т. С., Мусина Н. З., Омельяновский В. В. Оценка референтного значения инкрементального показателя «затраты-эффективность» для Российской системы здравоохранения. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13 (4):367–376.

18. TeptovaT.S., Musina N. Z. Omelyanovsky V.V. Evaluation of the reference value of the incremental indicator «cost-efficiency» for the Russian health care system. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = Pharmacoeconomics. Modern pharmacology and Pharmacoepidemiology. 2020;13 (4):367–376. [In Russian] doi.org/10.17749/2070–4909/farmakoekonomika.2020.071

19. Бредер В. В., Балазнин П. В., Виршке Э. Р., Косырев В. Ю., Ледин Е. В., Петкау В. В. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2020 (10).25;449–468

20. Breder V.V., Balaznin P.V., Virshke E. R., Kosyrev V.Y., Ledin E.V., Petkau V.V. Practical recommendations on the drug treatment of patients with hepatocellular cancer. Zlokachestvennyye opukholi: Prakticheskiye rekomendatsii RUSSCO = Malignant tumors: Practical recommendations of RUSSCO. 2020 (10). 25;449–468 [In Russian]

21. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology. 2025;82 (2):315–374. doi: 10.1016/j.jhep.2024.08.028

22. World Health Organization. Making choices in health: WHO guide to cost-effectiveness analysis. Geneva: World Health Organization; 2003, Marseille E., Larson B., Kazi D. S., Kahn J. G., Rosen S. Thresholds for the cost-effectiveness of interventions: alternative approaches. Bulletin of the World Health Organization. 2015;93 (2):118–124. doi:10.2471/BLT.14.138206

23. Hammer Ø., Harper D.T., Ryan P.D. PAST: Paleontological statistics software package for education and data analysis. Palaeontologia Electronica. 2001.4 (1):9

24. Reig M., Forner A., Rimola J., Ferrer-Fàbrega J., Burrel M., Garcia-Criado Á., Kelley R. K., Galle P. R., Mazzaferro V., Salem R., Sangro B., Singal A. G., Vogel A., Fuster J., Ayuso C., Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. Journal of Hepatology. 2022;76 (3):681–693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018

25. Rosamond T. The high cost of cancer drugs and what we can do about it. Mayo Clinic Proceedings. 2013;88 (3):306. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.01.003

26. Verma V., Sprave T., Haque W., Simone C. B., Chang J.Y., Welsh J.W., Thomas C. R. A systematic review of the cost and cost-effectiveness studies of immune checkpoint inhibitors. J. Immunother Cancer. 2018;6 (1):128. doi: 10.1186/s40425‑018‑0442‑7

27. Sherrow C., Attwood K., Zhou K., Mukherjee S., Iyer R., Fountzilas C. Sequencing systemic therapy pathways for advanced hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness fnalysis. Liver Cancer. 2020;9 (5):549–562. doi: 10.1159/000508485

28. Bae Y. H., Mullins C.D. Do value thresholds for oncology drugs differ from nononcology drugs? Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. 2014;20 (11):1086–92. doi: 10.18553/ jmcp.2014.20.11.1086

29. Azimi N. A., Welch H. G. The effectiveness of cost-effectiveness analysis in containing costs. Journal of General Internal Medicine. 1998;13 (10):664–9. doi: 10.1046/j.1525– 1497.1998.00201.x

30. Meyers B. M., Ghosh S., Samant R. Sequencing Systemic Therapy Pathways for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Cost-Effectiveness Analysis. Curr. Oncol. 2020;27 (6):e534 — e546. doi:10.3747/co.27.6394

31. Bonafede M. M., Korytowsky B., Singh P. Treatment Patterns and Economic Burden by Lines of Therapy Among Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated with Systemic Cancer Therapy. J Med Econ. 2020;23 (2):191–198. doi:10.1080/13696998.2019.1677407

32. Sharma R., Mistry H., Bapat S. A Systematic Review of Cost-Effectiveness Analyses for Hepatocellular Carcinoma Treatment. Pharmacoeconomics. 2022;40 (2):123–138. doi:10.1007/s40273‑021‑01093

33. Kobayashi M., Kudo M., Izumi N., Kaneko S., Azuma M., Copher R., Meier G., Pan J., Ishii M., Ikeda S. Cost-effectiveness analysis of lenvatinib treatment for patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) compared with sorafenib in Japan. J. Gastroenterol. 2019;54 (6):558–570. doi: 10.1007/s00535‑019‑01554‑0

34. Motevalli M. H., Taheri F. P. Cost-effectiveness of sorafenib for hepatocellular carcinoma: a systematic review. Pharm. Pharm. Res. Open Access J. 2019;1:14–21

35. Shlomai A., Leshno M., Goldstein D. A. Regorafenib treatment for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib-A cost-effectiveness analysis. PLoS One. 2018;13 (11):e0207132. doi: 10.1371/journal.pone.0207132

36. Parikh N.D., Singal A. G., Hutton D.W. Cost effectiveness of regorafenib as second-line therapy for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer. 2017;123 (19):3725– 3731. doi: 10.1002/cncr.30863

37. Soto-Perez-de-Celis E., Aguiar P.N., Cordón M. L., Chavarri-Guerra Y., Lopes G. L. Cost-effectiveness of cabozantinib in the second-Line treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2019;17 (6):669–675. doi: 10.6004/jnccn.2018.7275

38. Goldstein D. A., Gordon N., Davidescu M., Leshno M., Steuer C. E., Patel N., Stemmer S. M., Zer A. A phamacoeconomic analysis of personalized dosing vs fixed dosing of pembrolizumab in firstline PD–L1‑positive non-small cell lung cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2017;109 (11). doi: 10.1093/jnci/djx063

39. Mukherjee S., Ibrahimi S., Machiorlatti M., Roman D., Saleem R., Hassan A., Baxley A., Vesely S., Aljumaily R. Personalized dosing versus fixed dosing of immune checkpoint inhibitors: a cost analysis study. American Journal of Therapeutics. 2018;25 (6):e767‑e768. doi: 10.1097/ MJT.0000000000000774

40. Harding J.J., Nandakumar S., Armenia J., Khalil D. N., Albano M., Ly M., Shia J., Hechtman J. F., Kundra R., El Dika I., Do R. K., Sun Y., Kingham T. P., D’Angelica M. I., Berger M. F., Hyman D. M., Jarnagin W., Klimstra D. S., Janjigian Y.Y., Solit D. B., Schultz N., Abou-Alfa G. K. Prospective genotyping of hepatocellular carcinoma: clinical implications of next-generation sequencing for matching patients to targeted and immune therapies. Clinical Cancer Research. 2019;25 (7):2116–2126. doi: 10.1158/1078–0432

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) среди злокачественных новообразований печени занимает одно из ведущих мест и характеризуется высокими показателями летальности. Заболеваемость ГЦК утроилась в период с 1975 по 2005 гг. и продолжает расти [1]. Такая ситуация обусловлена поздней диагностикой и ограниченными возможностями радикального лечения. Наиболее эффективным методом лечения на ранних стадиях ГЦК остаётся хирургическое вмешательство, однако у большинства пациентов данное злокачественное новообразование (ЗНО) диагностируется на поздних сроках, когда радикальное лечение уже невозможно. У большинства пациентов с неоперабельной прогрессирующей ГЦК 1‑летняя выживаемость составляет менее 40 %, 5‑летняя — менее 10 % [1, 2]. В таких случаях основным методом лечения является системная медикаментозная терапия, включающая таргетные препараты и иммуноонкологические средства. Эра системной медикаментозной терапии для лечения поздних стадий ГЦК началась с мультитаргетного ингибитора тирозинкиназы (ИТК) сорафениба [3]. После первоначального одобрения сорафениба для клинического применения в течение почти десяти лет наблюдался дефицит новых методов лечения [4–6]. Однако, начиная с одобрения для применения в клинике регорафениба [7] в 2017 г., эффективность при терапии ГЦК продемонстрировали еще 5 препаратов, в течение следующих двух лет вошедшие в клиническую практику: ленватиниб [8] и кабозантиниб [9], ингибиторы контрольных точек (ИКТ) пембролизумаб [10] и ниволумаб [11], а также рамуцирумаб — моноклональное антитело к рецепторам фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) 2 типа [12].

С расширением арсенала системных препаратов, доступных для последовательного применения в рамках первой, второй и третьей линий терапии, возникает необходимость оценки не только клинической, но и экономической эффективности различных терапевтических стратегий. Фармакоэкономический подход позволяет оценить затраты системы здравоохранения с учётом получаемого терапевтического эффекта, выраженного, в том числе, в увеличении продолжительности жизни. Для сопоставления различных терапевтических подходов применяются ключевые показатели: CER (затраты — эффективность), который оценивает стоимость одного года жизни, и ICER (инкрементальный показатель «затраты — эффективность»), демонстрирующий добавочные издержки на единицу улучшения состояния здоровья [13]. В анализе «затраты — полезность» мерой эффективности выступает показатель QALY (годы качественной жизни), широко используемый в различных странах. Он учитывает не только продолжительность жизни, но и качество жизни пациента, отдавая предпочтение методам лечения, улучшающим самочувствие. Пороговое значение инкрементального показателя «затраты — эффективность» определяется как порог готовности платить (ПГП) за единицу клинической пользы для конкретного лекарства и отражает приемлемые затраты на достижение определенного терапевтического результата для конкретной группы пациентов [14]. ПГП служит одним из критериев для принятия решений о включении препарата в систему возмещения расходов в таких странах, как Великобритания, Шотландия, США, Канада, Нидерланды, Польша, Ирландия, Бразилия, Таиланд, Австралия и Новая Зеландия. Существуют различные методы определения ПГП: метод «стандарт по гемодиализу», «прецедентный анализ» (изучение предыдущих решений), метод оценки теневой цены бюджета и метод Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), признанный оптимальным [15]. На сегодняшний день имеется весьма ограниченный объем знаний о фармакоэкономической эффективности медикаментозной терапии поздних стадий ГЦК. Из-за высокого уровня неоднородности пациентов с ГЦК, а также роста расходов на лечение этого ЗНО существует потребность в изучении экономической эффективности медикаментозной терапии данного заболевания.

Для Цитирования:
Власова Надежда Андреевна, Елисеева Екатерина Валерьевна, Апанасевич Владимир Иосифович, Старцев Сергей Станиславович, Эффективность и стоимость медикаментозного лечения поздних стадий гепатоцеллюлярной карциномы. ГЛАВВРАЧ. 2025;10.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: