По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 617–089 DOI:10.33920/med-15-2203-05

Безопасность антитромботической терапии у пожилых пациентов: анализ отечественной базы данных фармаконадзора

Затолочина Карина Эдуардовна канд. мед. наук, доцент кафедры общей и клинической фармакологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН), 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, е-mail: W00100@yandex.ru
Зырянов Сергей Кенсаринович д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН) (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6), заместитель главного врача ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24» Департамента здравоохранения г. Москвы (127015, г. Москва, ул. Писцовая, д. 10), е-mail: zyryanov_sk@rudn.university, ORCID: 0000-0002-6348-6867
Ушкалова Елена Андреевна д-р мед. наук, профессор кафедры общей и клинической фармакологии, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН), 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, е-mail: eushk@yandex.ru

В статье обсуждаются проблемы безопасности применения антитромботических лекарственных средств у пожилых пациентов. Проведен анализ спонтанных сообщений российской базы данных за период с января 2008 г. по июнь 2018 г. Для выявления потенциальных статистических сигналов о безопасности использовалась методика, рекомендованная Европейским медицинским агентством. Были рассчитаны показатели ROR (Reporting Odds Ratio), PRR (Proportional Reporting Ratio). Идентифицированы 314 статистических сигналов о безопасности при применении антитромботических ЛС у пожилых пациентов. Большинство статистических сигналов выявлено для известных, предвиденных НР. Около половины сигналов касались геморрагических нарушений.

Литература:

1. Ушкалова Е.А., Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Чухарева Н.А., Бевз А.Ю. Особенности фармакотерапии у пожилых пациентов. Введение в проблему. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016; 12, 1: 94– 100.

2. Davies EA, O’Mahony MS. Adverse drug reactions in special populations — the elderly. Br J Clin Pharmacol. 2015 Oct; 80 (4): 796–807. DOI: 10.1111/bcp.12596.

3. Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, Klein W, Lopez-Sendon J, Montalescot G, White K, Goldberg RJ. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J. 2003; 24: 1815–23.

4. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ, Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gencer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37: 267–315.

5. Remuzzi G, Benigni A, Dodesini P, Schieppati A, Livio M, De Gaetano G, Day SS, Smith WL, Pinca E, Patrignani P, Patrono C. Reduced platelet thromboxane formation in uremia. Evidence for a functional cyclooxygenase defect. J Clin Invest. 1983; 71: 762–8.

6. Latif F, Kleiman NS, Cohen DJ, Pencina MJ, Yen CH, Cutlip DE, Moliterno DJ, Nassif D, Lopez JJ, Saucedo JF. In-hospital and 1-year outcomes among percutaneous coronary intervention patients with chronic kidney disease in the era of drug-eluting stents: a report from the EVENT (Evaluation of Drug Eluting Stents and Ischemic Events) registry. JACC Cardiovasc Interv. 2009; 2: 37–45.

7. Schmucker DL. Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease? Exp Gerontol. 2005; 40: 650–9.

8. Cotreau MM, von Moltke LL, Greenblatt DJ. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 3A substrates. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 33–60.

9. Schwartz JB. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2007; 82: 87–96.

10. Muhlberg W, Platt D. Age-dependent changes of the kidneys: pharmacological implications. Gerontology. 1999; 45: 243–53.

11. Aymanns C, Keller F, Maus S, Hartmann B, Czock D. Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 314–27.

12. Beaufrere B, Morio B. Fat and protein redistribution with aging: metabolic considerations.Eur JClinNutr. 2000; 54 (Suppl 3): S48–53.

13. Grandison MK, Boudinot FD. Age-related changes in protein binding of drugs: implications for therapy. Clin Pharmacokinet. 2000; 38: 271–90.

14. Dasgupta K, Nedjar H, Turecki G, Rahme E. Risk of bleeding associated with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy following acute myocardial infarction. Cmaj. 2011; 183: 1835–43.

15. Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Думченко Е.В. Подходы к антитромботической терапии у пациентов пожилого возраста c фибрилляцией предсердий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017; 13 (2): 275–283. DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2017-13-2-275-283.

16. Andreotti F, Rocca B, Husted S, Ajjan RA, ten Berg J, Cattaneo M, Collet JP, De Caterina R, Fox KA, Halvorsen S, Huber K, Hylek EM, Lip GY, Montalescot G, Morais J, Patrono C, Verheugt FW, Wallentin L, Weiss TW, Storey RF; ESC Thrombosis Working Group. Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2015 Dec 7; 36 (46): 3238–49. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehv304. Epub 2015 Jul 9.

17. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Воробьёва Н.М., Комаров А.Л., Котовская Ю.В., Панченко Е.П., Плохова Е.В., Фролова Е.В., Явелов И.С. Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте: согласованное мнение экспертов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017; 16 (3): 4–33. https://doi.org/10. 15829/1728-8800-2017-3-4-33.

18. European Medicines Agency. Screening for adverse reactions in EudraVigilance [Электронный ресурс]. — URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/screening-adverse-reactions-eudravigilance_en.pdf (дата обращения: 20.03.2019).

19. Zachary AM, Joseph PVG, Sunny AL. FDA Drug Safety Communications: A Narrative Review and Clinical Considerations for Older Adults Am J Geriatr Pharmacother. 2012 August; 10 (4): 264–271. DOI: 10.1016/j. amjopharm.2012.05.002.

20. Chisaki Y, Aoji S, Yano Y. Analysis of adverse drug reaction risk in elderly patients using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) Database. Biol Pharm Bull. 2017; 40 (6): 824–829. DOI: 10.1248/bpb.b16–00930.

21. Carnovale C., Gentili M., Fortino I., Merlino L., Clementi E., Radice S. The importance of monitoring adverse drug reactions in elderly patients: the results of a long-term pharmacovigilance programme. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15 (2): 131–9. DOI: 10.1517/14740338.2016.1131816.

22. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001; 10 (6): 483–486.

23. European Medicines Agency. Eudravigilance expert working group. Guideline on the use of statistical signal detection methods in the EudraVigilance data analysis system. [Электронный ресурс]. — URL: https://www.ema. europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-use-statistical-signal-detection-methods-eudravigilance-data-analysis-system_en.pdf (дата обращения: 20.02.2019).

24. Затолочина КЭ, Снегирева ИИ, Журавлева ЕО, Дармосукова МА, Аляутдин РН. Идентификация сигнала о безопасности лекарственных средств: статистические методы выявления. Безопасность и риск фармакотерапии. 2017; 5 (2): 76–82.

25. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. − М.: Эксмо, 2008. − 256 с.

26. Pisters, R., Elvan, A., Crijns, H.J. G. M. et al. Optimal long-term antithrombotic management of atrial fibrillation: life cycle management Neth Heart J. 2018; 26: 311. https://doi.org/10.1007/s12471-018-1118-0.

1. Ushkalova E.A., Tkacheva O.N., Runikhina N.K., Chukhareva N.A., Bevz A.Yu. Features of pharmacotherapy in the elderly patients. Introduction to the problem Ration Pharmacother Cardiol 2016; 12 (1): 94–100.

2. Davies EA, O’Mahony MS. Adverse drug reactions in special populations — the elderly. Br J Clin Pharmacol. 2015 Oct; 80 (4): 796–807. DOI: 10.1111/bcp.12596.

3. Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, Klein W, Lopez-Sendon J, Montalescot G, White K, Goldberg RJ. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J. 2003; 24: 1815–23.

4. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ, Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gencer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37: 267–315.

5. Remuzzi G, Benigni A, Dodesini P, Schieppati A, Livio M, De Gaetano G, Day SS, Smith WL, Pinca E, Patrignani P, Patrono C. Reduced platelet thromboxane formation in uremia. Evidence for a functional cyclooxygenase defect. J Clin Invest. 1983; 71: 762–8.

6. Latif F, Kleiman NS, Cohen DJ, Pencina MJ, Yen CH, Cutlip DE, Moliterno DJ, Nassif D, Lopez JJ, Saucedo JF. In-hospital and 1-year outcomes among percutaneous coronary intervention patients with chronic kidney disease in the era of drug-eluting stents: a report from the EVENT (Evaluation of Drug Eluting Stents and Ischemic Events) registry. JACC Cardiovasc Interv. 2009; 2: 37–45.

7. Schmucker DL. Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease? Exp Gerontol. 2005; 40: 650–9.

8. Cotreau MM, von Moltke LL, Greenblatt DJ. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 3A substrates. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 33–60.

9. Schwartz JB. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2007; 82: 87–96.

10. Muhlberg W, Platt D. Age-dependent changes of the kidneys: pharmacological implications. Gerontology. 1999; 45: 243–53.

11. Aymanns C, Keller F, Maus S, Hartmann B, Czock D. Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 314–27.

12. Beaufrere B, Morio B. Fat and protein redistribution with aging: metabolic considerations.Eur JClinNutr. 2000; 54 (Suppl 3): S48–53.

13. Grandison MK, Boudinot FD. Age-related changes in protein binding of drugs: implications for therapy. Clin Pharmacokinet. 2000; 38: 271–90.

14. Dasgupta K, Nedjar H, Turecki G, Rahme E. Risk of bleeding associated with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy following acute myocardial infarction. Cmaj. 2011; 183: 1835–43.

15. Ushkalova E.A., Zyryanov S.K., Dumchenko E.V. Approaches to Antithrombotic Therapy in Elderly Patients with Atrial Fibrillation. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2017; 13 (2): 275–283. (In Russ). DOI: 10.20996/181 9-6446-2017-13-2-275-283.

16. Andreotti F, Rocca B, Husted S, Ajjan RA, ten Berg J, Cattaneo M, Collet JP, De Caterina R, Fox KA, Halvorsen S, Huber K, Hylek EM, Lip GY, Montalescot G, Morais J, Patrono C, Verheugt FW, Wallentin L, Weiss TW, Storey RF; ESC Thrombosis Working Group. Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2015 Dec 7; 36 (46): 3238–49. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehv304. Epub 2015 Jul 9.

17. Tkacheva O.N., Runikhina N.K., Vorobiova N.M., Komarov A. L., Kotovskaya Yu.V., Panchenko E.P., Plokhova E.V., Frolova E.V., Yavelov I. S. Antithrombotic therapy in elderly and senile age: an expert consensus. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017; 16 (3): 4–33. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-3-4-33

18. European Medicines Agency. Screening for adverse reactions in EudraVigilance [Internet]: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/screening-adverse-reactions-eudravigilance_en.pdf (Accessed: 20.03.2019).

19. Zachary AM, Joseph PVG, Sunny AL. FDA Drug Safety Communications: A Narrative Review and Clinical Considerations for Older Adults Am J Geriatr Pharmacother. 2012 August; 10 (4): 264–271. DOI: 10.1016/j.amjopharm.2012.05.002.

20. Chisaki Y, Aoji S, Yano Y. Analysis of adverse drug reaction risk in elderly patients using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) Database. Biol Pharm Bull. 2017; 40 (6): 824–829. DOI: 10.1248/bpb.b16–00930.

21. Carnovale C., Gentili M., Fortino I., Merlino L., Clementi E., Radice S. The importance of monitoring adverse drug reactions in elderly patients: the results of a long-term pharmacovigilance programme. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15 (2): 131–9. DOI: 10.1517/14740338.2016.1131816.

22. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001; 10 (6): 483–486.

23. European Medicines Agency. Eudravigilance expert working group. Guideline on the use of statistical signal detection methods in the EudraVigilance data analysis system. [Internet]: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-use-statistical-signal-detection-methods-eudravigilance-data-analysis-system_en.pdf (Accessed: 20.02.2019).

24. Zatolochina K. E., Snegireva I. I., Zhuravleva E.O., Darmostukova M.A., Alyautdin R.N. Statistical signal detection methods. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2017; 5 (2): 76–82.

25. Astakhova A.V., Lepakhin V.K. Medicines. Adverse adverse reactions and safety control. − M.: Eksmo, 2008. − 256 p.

26. Pisters, R., Elvan, A., Crijns, H.J. G. M. et al. Optimal long-term antithrombotic management of atrial fibrillation: life cycle management Neth Heart J. 2018; 26: 311. https://doi.org/10.1007/s12471-018-1118-0.

Проблема антитромботической терапии (АТТ) пожилых больных продолжает сохранять свою актуальность, что обусловлено ее сложностью и многофакторностью. Пациенты пожилого возраста характеризуются более высокой распространенностью сопутствующих заболеваний, требующих фармакотерапии, особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств (ЛС), «хрупкостью», наличием когнитивных и социальных ограничений [1, 2]. Само старение является фактором риска развития как тромбозов, так и кровотечений [3–6].

В зависимости от индивидуальных особенностей пожилые люди оказываются более или менее чувствительны к стандартным режимам АТТ. Многочисленные возрастные изменения, такие как уменьшение размера печени, кровотока [7] и метаболизма, влияющие на активность некоторых изоферментов семейства цитохрома-P450 (CYP) [7–9], снижение почечной функции и кровотока [10, 11], общего содержание воды в организме [12, 13], могут модифицировать фармакокинетику или фармакодинамику ЛС, увеличивая индивидуальную вариабельность ответа и снижая безопасность и эффективность терапии. Полипрагмазия, чрезвычайно часто встречающаяся у пожилых пациентов, потенциально связана с увеличением риска опасного межлекарственного взаимодействия и снижением комплаенса [14].

Несмотря на показанные плюсы АТТ у пациентов 65 лет и старше, в реальных условиях рутинное применение антитромботических препаратов ограничено, а пожилым людям часто отказывают в назначении антитромботических препаратов из-за неоправданных опасений [15]. Во многом это связано с недостаточностью доказательств преимуществ и рисков антитромботических препаратов у данной категории больных. Несмотря на быстрый рост пожилого населения во всем мире, рандомизированных клинических исследований, специально спланированных для пациентов пожилого возраста, крайне мало. Cубгрупповые и наблюдательные когортные исследования, ставшие основой ряда существующих рекомендаций по АТТ пожилых [16, 17], имеют внутренние методологические ограничения, неоднородные возрастные пороги и гетерогенные первичные «конечные точки» в оценке эффективности и/или безопасности препаратов, что в известной степени снижает их ценность.

Для Цитирования:
Затолочина Карина Эдуардовна, Зырянов Сергей Кенсаринович, Ушкалова Елена Андреевна, Безопасность антитромботической терапии у пожилых пациентов: анализ отечественной базы данных фармаконадзора. Хирург. 2022;3.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: