Во время Великой Отечественной войны Днепрогэс была разрушена. В августе 1941 года при отступлении советских войск плотину гидроэлектростанции взорвал 157 полк НКВД по приказу Генерального штаба. Для взрыва использовалось 20 т аммонала. В результате взрыва в плотине появилась огромная пробоина (135×165 м), через которую хлынула волна высотой 30 м. Волна привела к гибели мирного населения, находившегося в прибрежной зоне и на о. Хортица, а также массовым разрушениям.
Наводнение коснулось и войск — как немецких, так и советских, переправлявшихся через Днепр. Количество погибших тогда не выявлялось (или не разглашалось), данные же, предоставляемые сейчас, варьируются от 20 до 100 тыс. человек. Потери вражеской стороны по некоторым данным составили порядка 1,5 тыс. человек.
План по спасению гидроэлектростанции с привлечением 3-х родов войск был разработан по приказу генерала армии Р. Я. Малиновского, командующего Юго Западным фронтом. Перед войсками была поставлена задача завладеть плотиной и обеспечить ее сохранность. Советским войскам удалось определить место закладки взрывчатки, после чего провода были перерезаны.
Разрушения ГЭС могли бы быть более значительными, если бы не слаженная и точная работа советских военных, т. к. немцы планировали полностью уничтожить станцию. Такой вывод был сделан по фугасу, который был найден в одном из пролетов плотины. В пролете было заложено 100 бомб по 500 кг и 3,5 тыс. кг тола — если бы военные не обнаружили взрывчатку и не обезвредили ее, гидроэлектростанция была бы стерта с лица земли.
К. Усанова, секретарь партийной организации Гидроспецстроя во время восстановления, ветеран Днепростроя рассказывала о восстановлении Днепрогэса следующее. После возвращения из эвакуации на месте Запорожья она увидела руины. Плотина была разрушена — от машинного зала остались только куски бетона и оплавленного металла. Вода ушла, пороги открылись и взору предстала ужасающая картина. Усанова принимала участие в постройке, и ей было больно смотреть на то, что осталось от результатов труда ее и еще огромного количества рабочих. Поэтому многие хотели, чтобы ГЭС была восстановлена как можно быстрее. В первую очередь было налажено сообщение с правым берегом через тело плотины, затем постепенно удалось восстановить и все остальное благодаря трудовому рвению многих людей. По словам Усановой, восстановление было трудным, но это было хорошее время.