Необходимость приема витамина D для поддержания здоровья костной системы хорошо известна и изучена. Опубликованные исследования на данную тему начинаются с 1900-х гг. [1], хотя рахит, по-видимому, был известен врачам с глубокой древности. В 1650 г. Frances Glisson в своем трактате представил первое полное клиническое и патологоанатомическое описание проявлений рахита [2]. Организм может получать витамин D из двух источников — путем синтеза в собственной коже и с приемом с пищи. Под воздействием солнечных лучей в нашей коже в течение примерно от суток до трех из 7-дегидрохолестерина — провитамина D3 формируется холекальциферол (D3 ), а эргокальциферол (D2 ) и D3 мы получаем из рациона питания или в виде добавок с витамином D. Затем витамины D2 и D3 гидроксилируются в печени до 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D), который мы тестируем в лаборатории. Клинически 25 (OH) D измеряется в сыворотке. Затем 25 (OH) D дополнительно гидроксилируется до активной формы 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 [OH] 2D) в почках.
Дефицит витамина D стандартно определяется как уровень 25 (OH) D менее 20 нг/мл в крови, хотя оптимальное количество витамина D, необходимое для профилактики костных и «внекостных» заболеваний, остается спорным [3].
Открытие «внекостных» эффектов витамина D и его роли в регуляции экспрессии важнейших генов в последние годы приковало к этому витамину внимание врачей всех специальностей, заставило по-новому взглянуть на его место в метаболизме клеток и значительно расширило спектр заболеваний, при которых требуется мониторинг уровня витамина D. Дефицит витамина D не только может способствовать развитию рахита или остеомаляции, но также связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, рассеянным склерозом, инфекционными и аллергическими заболеваниями, онкологией [4].
Атопический дерматит (АД) — хроническое, рецидивирующее, аллергическое заболевание кожи, возникающее преимущественно в младенческом возрасте, у пациентов с отягощенной наследственностью к аллергическим заболеваниям. Для атопического дерматита всегда характерны повреждение кожи и кожный зуд, который существенно влияет на качество жизни пациентов, в особенности маленьких детей, доставляя физический и психический дискомфорт [5].
Атопический дерматит достаточно распространенное заболевание, им страдают более 20 % детей во всех странах мира, и в последние годы отмечается тенденция к росту, особенно в развитых странах, с более высокими темпами развития, в северных широтах с длинными зимними месяцами, в странах с низким уровнем доходов [6, 8].
Понимание всех процессов патогенеза атопического дерматита не только существенно расширяет возможности в лечении заболевания, но и будет способствовать сохранению качества жизни пациентов, которое значительно страдает при данном заболевании. По оценкам, в Соединенных Штатах Америки распространенность атопического дерматита достигает 25 % у детей и 7 % у взрослых [7].
Невозможно не учитывать финансовые затраты на уровне отдельного человека, семьи и системы здравоохранения — 4,2 млрд долл. США в год была оценена только для США, при этом индивидуальные затраты на здравоохранение для пациентов с АД были выше на 28,3–67,9 % по сравнению с пациентами без АД [9].
Патогенез атопического дерматита включает в себя сложное взаимодействие между измененными барьерными свойствами кожи и дисфункцией врожденной и адаптивной иммунной систем [10].
В реализации иммунного ответа задействованы ряд иммунокомпетентных клеток разнонаправленного действия. Первоначально АД рассматривался исключительно как Th2 -зависимый процесс, однако со временем было накоплено достаточно свидетельств о роли Th1-клеток в хроническую фазу заболевания. В острую фазу при воздействии на кожу больного причинно-значимого аллергена происходит активация антиген-представляющих клеток — клеток Лангерганса и дендритных клеток. Активированные клетки инициируют высвобождение цитокинов и миграцию их в лимфатические узлы, где, в свою очередь, происходит активация Th2 -лимфоцитов, секретирующих провоспалительные цитокины в кожу, последние необходимы для переключения синтеза иммуноглобулинов на IgE ответ. Нарушение баланса в продукции сывороточных иммуноглобулинов с преимущественным синтезом иммуноглобулинов класса Е — ведущее звено патогенеза в возникновении клинических проявлений атопии [11,12]. Помимо повреждения и дисфункции эпидермального барьера и дисбаланса между Th1 - и Th2 -клетками, недостаток антимикробных пептидов на поверхности кожи приводит к значительному увеличению риска бактериальных и вирусных кожных инфекций.
Пациенты с атопическим дерматитом демонстрируют склонность к инфицированию и колонизации рядом микробных организмов, в первую очередь золотистым стафилококком, инфицированность которым еще больше усиливает проницаемость кожного барьера, поддерживая воспаление. В лечении атопического дерматита необходим многосторонний подход, направленный на защиту кожного барьера и устранение иммунной дисрегуляции. Согласно гипотезе кожного барьера, атопический дерматит связан с мутациями гена филаггрина. Филаггрин — это структурный белок кожи, необходимый для поддержания целостности эпидермиса путем связывания кератиноцитов вместе, мутации в конечном итоге приводят к нарушению этапов дифференцировки эпидермиса кожи, потере воды, делают кожу более чувствительной к воздействию аллергенов и других раздражителей. По мере того как кожа становится суше, аллергены легче проникают, что приводит к аллергической сенсибилизации [6, 20].
По данным многочисленных исследований и публикаций, можно сделать выводы о существовании достаточно большого интереса в понимании роли витамина D и его недостаточности в развитии атопического дерматита. Одни исследования документально подтвердили обострение атопического дерматита в зимний период времени, когда уровень 25 (OH) D в крови в это время года особенно низок. По данным других исследований отмечалось улучшение симптомов течения заболевания атопического дерматита, где витамин D применялся в виде добавок в пищу [12–14]. Также изучались генетические полиморфизмы, включая полиморфизм рецептора витамина D (VDR) и мутацию гена филаггрина (до 50 % популяции АД, в зависимости от конкретной мутации), изменения в данных генах расценивались как один из факторов, способствующих развитию атопического дерматита [6].
Рецептор к витамину D (VDR) обнаружен в различных тканях и иммунных клетках, включая клетки врожденного и адаптивного иммунитета: Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки, и регулирует более 2000 различных генов [15]. Через VDR рецептор витамин D модулирует клетки иммунной системы, усиливая защитные механизмы и подавляя воспалительную активность [16].
Amon et al. (2018) в своем обсуждении показали влияние витамина D через VDR-рецепторы на подавление продукции моноцитов (через Toll-подобные рецепторы), снижение презентации антигена дендритными клетками и увеличение высвобождения противовоспалительных цитокинов тучными клетками. Также витамин D снижает высвобождение провоспалительных цитокинов и ингибирует высвобождение IgE за счет снижения функциональной активности В-клеток [17]. Витамин D стимулирует развитие и повышает активность Treg-клеток, которые, в свою очередь, регулируют активность эффекторных Т-лимфоцитов, поддерживают толерантность к собственным антигенам и предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний [18].
Витамин D улучшает работу врожденного иммунитета за счет производства антимикробных пептидов — кателицидина и дефенсина, дефицит которых увеличивает восприимчивость пациентов к кожным инфекциям, что актуально для атопического дерматита и его основного сопутствующего осложнения — бактериальной суперинфекции. Следует отметить, что витамин D играет роль в барьерной функции кожи, поскольку он влияет на структурные белки ороговевшего слоя дермы, регулируя содержание гликозерамидов, необходимых для гидратирующего защитного липидного барьера, который сохраняет кожу увлажненной [19], что, в свою очередь, способствует уменьшению хронического воспаления в коже.
Оптимальный уровень 25 (OH) D для профилактики или реабилитации воспалительных кожных заболеваний пока неизвестен. В настоящее время для здоровья костей Эндокринное общество США рекомендует классифицировать уровни 25 (OH) D в сыворотке крови менее 20 нг/мл как недостаточные и 21–29 нг/мл как достаточные.
Рекомендации Научного консультативного комитета Великобритании по питанию предлагают уровень витамина D в крови 25 нмоль/л или выше в качестве популяционного защитного уровня для здоровья костной системы. В настоящее время необходимы дополнительные исследования не только для оценки текущего статуса уровня 25 (OH) D у пациентов с атопическим дерматитом, но и для определения оптимальной концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови для данных пациентов [21].
Sharief S, et al (2005–2006) продемонстрировали обратную корреляцию между уровнем витамина D в сыворотке крови и продукцией как общего, так и специфических иммуноглобулинов E [22].
По данным рандомизированных контролируемых исследований (использованы базы данных MEDLINE, EMBASE и Cochrane), которые включали в себя данные об уровне 25 (OH) D в сыворотке крови контрольной и исследуемой групп, оценивалась тяжесть АД по шкале SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis), которая является одной из распространенных методов оценки в клинической в практике. SCORAD объединяет объективные (распространенность кожного процесса, интенсивности клинических проявлений) и субъективные критерии (кожный зуд и нарушение сна). Aтопический дерматит легкой степени тяжести выставляется при наборе менее 25 баллов, умеренной тяжести от 25 до 50 баллов и тяжелый — более 50 баллов [23]. По сравнению с контрольной группой уровень 25 (OH) D в сыворотке крови был ниже у пациентов с атопическим дерматитом всех возрастов и преимущественно у детей. Кроме того, индекс SCORAD снизился после приема витамина D в исследуемой группе. Этот метаанализ демонстрирует, что уровень витамина D в сыворотке был ниже у пациентов с проявлениями атопии, и добавление добавок витамина D в схему лечения атопического дерматита приводило к положительной динамике в течение заболевания [24].
Систематический обзор, проведенный Sonal R. et al (2019), показывает значительно более низкие уровни 25 (OH) D в крови в группе пациентов с атопическим дерматитом, особенно в педиатрической подгруппе.
Введение добавок витамина D в пищу показало клинически значимые улучшения при средней дозе 1500–1600 МЕ в сутки на срок до трех месяцев. Практикующие врачи должны рассмотреть вопрос о приеме соответствующих добавок после оценки концентрации 25 (OH) D в крови. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить влияние витамина D на степень тяжести атопического дерматита, а также влияние на течение инфекционного процесса, включая бактериальные осложнения на фоне приема местных топических стероидов [25].
Выявлено, что добавление витамина D в пищу на весь период беременности снижает риск развития атопии у детей в возрасте 3–5 лет [26].
По данным исследований, проведенных Urszula Daniluk et al (2016) с участием двух групп детей — основной (29 детей с атопическим дерматитом в возрасте от 1 до 15 лет) и контрольной группы, составившей 22 ребенка в возрасте от 2 до 15 лет с отрицательным аллергическим анамнезом, — низкая концентрация витамина D в крови, менее 20 нг/мл, наблюдалась у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита (77,8 %) по сравнению с детьми с легкой или умеренной формой (25 %) или контрольной группой (31,8 %). Было сделано предложение: детям с атопическим дерматитом следует регулярно мониторировать уровень витамина D в крови, особенно во время обострения заболевания [27].
В следующем дизайне исследования, проведенного Ji Hyeon Baek, et al (2014), была поставлена задача изучить связь между уровнем витамина D в сыворотке крови, сенсибилизацией к пищевым аллергенам и тяжестью атопического дерматита у детей. Исследовали уровни 25 (OH) D и специфические иммуноглобулины E к пищевым аллергенам в крови у 226 младенцев с атопическим дерматитом.
Тяжесть атопического дерматита измеряли по шкале индекса SCORAD. Сенсибилизация к пищевому аллергену была классифицирована по количеству сенсибилизированных аллергенов и степени сенсибилизации. По полученным результатам, между группами были обнаружены значительные различия в уровнях 25 (OH) D. Группа с поливалентной сенсибилизацией имела значительно более низкие уровни 25 (OH) D, чем группа с отсутствием сенсибилизации и моносенсибилизацией.
Группа с высоким уровнем сенсибилизации имела более низкие уровни 25 (OH) D по сравнению с группой с необнаруженной и низкой сенсибилизацией. Дефицит витамина D увеличивает риск сенсибилизации к пищевым аллергенам, особенно к молоку и пшенице, которые, в свою очередь, занимают лидирующее место в структуре пищевой аллергии у детей младшего возраста [28].
Национальным центром статистики здравоохранения США в 2005–2006 гг. проведено исследование, где была выявлена взаимосвязь дефицита витамина D с более высоким уровнем сенсибилизации у детей и подростков. Анализировалась связь между дефицитом 25 (OH) D в сыворотке крови (менее 15 нг/мл) и недостаточностью (15–29 нг/мл) и аллергической сенсибилизацией, измеренной по уровням сывороточного IgE. Репрезентативная выборка проводилась из 3136 детей и подростков и 3454 взрослых.
По полученным результатам у детей и подростков аллергическая сенсибилизация определялась к 11 из 17 аллергенов, чаще встречалась у лиц с дефицитом 25 (OH) D по сравнению с уровнем витамина D более 30 нг/мл, в отличие от взрослой когорты, где не было выявлено такой устойчивой связи [29].
Современные данные фундаментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что предлагаемые дозы витамина D недостаточны для компенсации его дефицита в организме и профилактики связанной с ним коморбидной патологии [30].
Интересные данные были получены при анализе 21 клинического исследования. Отобранные публикации соответствовали определенным критериям: возрастная группа 0–18 лет, назначение витамина D в виде монопрепарата, получение клинически значимого результата в виде достижения уровня витамина D в крови не менее 30 нг/мл или снижение риска развития D-зависимой патологии, подтвержденный статистически. Уровень 25 (OH) D в крови 21–29 нг/мл рассчитывался как недостаточный, а уровень более 30 нг/мл расценивался как компенсированный.
Основные исследования были направлены на неполную компенсацию дефицита витамина D (уровень 25 (OH) D > 20 нг/мл) [31–34], и только в одном исследовании уровень 25 (OH) D был более 30 нг/мл [35]. Это может быть связано с тем, что основная часть исследователей ориентировались на профилактику нарушений в костном и минеральном обменах, что достигается относительно низким уровнем 25 (OH) D в крови — 20 нг/мл Однако профилактика внекостной патологии, связанная с дефицитом витамина D (ожирение, сахарный диабет, рецидивы острых респираторных заболеваний, аутоиммунные, аллергические заболевания и др.), наиболее эффективно предупреждается при достижении уровня 25 (OH) D 30 нг/мл [36].
В среднем длительность приема витамина D составляла 6 месяцев, курс непрерывный. Средние дозы составляли от 800 до 4000 МЕ в сутки.
ВЫВОД
Результаты проведенных исследований наглядно демонстрируют, что увеличение потребления витамина D на каждые 100 МЕ в сутки влечет за собой повышение содержания 25 (OH) D в крови на 1 нг/мл. Отсюда следует вывод: с целью достижения оптимального уровня 25 (OH) D в крови у детей (более 30 нг/мл) требуется прием 1000–3000 МЕ витамина D в сутки [37].
В ходе последних исследований была выявлена взаимосвязь между дефицитом витамина D и детским ожирением за счет влияния данного нутриента на адипонектин, гормон, регулирующий накопление и обмен жировой ткани. В группе подростков 12–18 лет с ожирением, получавших витамин D в течение года в дозе 2000 МЕ в сутки, к завершению исследования содержание 25 (OH) D в плазме крови в среднем увеличилось на 6 нг/мл. Меньшие дозы витамина D не имели статистически значимого эффекта, а прием витамина D в дозе 3000 МЕ в сутки приводил к повышению уровня адипонектина [38].
Следующее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием детей и подростков в возрасте 10–17 лет демонстрирует безопасность долгосрочного приема витамина D в дозе 2000 МЕ/сут. Прием витамина D осуществлялся в дозах 1400 или 14 000 МЕ в неделю на протяжении года. Средняя концентрация 25 (OH) D увеличилась с 15 ± 8 до 19 ± 7 нг/мл у пациентов, получавших 1400 МЕ в неделю, и с 15 ± 7 до 36 ± 22 нг/мл — у тех, кто принимал по 14 000 МЕ витамина D в неделю. На всём протяжении исследования концентрация кальция в плазме крови не изменялась в основной группе и группе получающих плацебо, что может свидетельствовать о безопасном употреблении витамина D в детских группах в дозах 2000 МЕ в сутки с целью нормализации содержания 25 (OH) D в крови [39].
Метаанализ клинических исследований по использованию препаратов витамина D для компенсации дефицита данного нутриента у детей позволяет утверждать, что неблагоприятные последствия приема витамина (прежде всего, гиперкальциемия) наблюдаются при однократном приеме исключительно высоких доз витамина D (более 400 000 МЕ). При нагрузочных тестах с дозами витамина D < 400 000 МЕ (что соответствует в среднем 10 000 МЕ/кг у детей не наблюдали ни гиперкальциемии, ни гиперкальциурии, что демонстрирует нормализацию концентрации 25 (OH) D при суточном потреблении холекальциферола 1000–4000 МЕ/сут. Достижению концентрации 25 (OH) D до 30 нг/мл в течение месяца в когортах детей с дефицитом данного витамина способствовал прием 3000–4000 МЕ витамина в сутки [40].
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declares that there is no confl ict of interest.