Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) — тяжелое, иммуноаллергическое, преимущественно лекарственно-индуцированное заболевание, угрожающее жизни больного. Он представляет собой острую кожно-висцеральную патологию и характеризуется интенсивной отслойкой и некрозом эпидермиса с образованием обширных пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках.
Синдром Лайелла является самой тяжелой формой острых буллезных дерматозов, представляющих собой ургентные поражения кожи различной этиологии, включающие также синдром Стивенса — Джонсона и многоформную экссудативную эритему.
ЭТИОЛОГИЯ
1. Аллергическая реакция на медикаментозное лечение. Наиболее часто возникновение синдрома Лайелла связано с приемом пенициллинов, сульфаниламидов, тетрациклинов, левомицетина, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), барбитуратов, химиотерапевтических, противовирусных средств, ингибиторов АПФ. Особенно опасны сочетания антибиотиков и сульфаниламидов, а также длительное, частое и неконтролируемое применение нестероидных противовоспалительных препаратов [10, 11].
2. Идиопатическая реакция с невыясненной причиной развития.
3. Реакция, развивающаяся в результате комбинации инфекционного процесса, чаще вируса простого герпеса (ВПГ) или висцеральной патологии (панкреатит, гепатит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, злокачественные новообразования) с медикаментозной терапией на фоне измененной иммунологической реактивности при непосредственном участии аллергических механизмов.
4. Описаны случаи развития токсического эпидермального некролиза (ТЭН) после операций трансплантации костного мозга и внутренних органов.
5. На фоне инфекционного процесса (чаще стафилококковой этиологии).
Факторы риска развития синдрома Лайелла:
– предшествующие аллергические реакции на данный препарат;
– вирусная инфекция, прежде всего ВИЧ, вирусы герпеса, Эпштейна — Барр и цитомегаловирус;
– злокачественные новообразования и лейкемии;
– лучевая терапия, проводимая на фоне онкологических заболеваний;
– иммунизация;
– иммунодефицитные заболевания.
Точный механизм развития синдрома Лайелла остается до конца не изученным. Ключевая роль в патофизиологии иммунологического ответа отводится активным метаболитам лекарственных веществ, или гаптенам (неполным антигенам). Гаптены необратимо конъюгируются с белками организма, в результате чего образуется полный антиген. Этот комплекс воспринимается организмом как чужеродный, вызывая иммунную атаку на органы, содержащие данные белки; прежде всего кожные покровы, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт. Образно говоря, весь кожный покров приобретает антигенные свойства и воспринимается как чужеродный имплант, вызывая «реакцию отторжения» с образованием пузырей и эрозий [1, 4, 6].
В течение заболевания можно выделить следующие периоды:
1) продромальный период;
2) острый (критический) период;
3) период реконвалесценции.
Продромальный период развивается через несколько часов или через 2–3 дня после приема лекарственных средств. Клиника развивается внезапно с тяжелого общего состояния больного: лихорадка (от 38 до 41 °С), озноб, недомогание, слабость, головная боль, снижение или отсутствие аппетита. Беспокоят также мучительная жажда, боли в горле, мышцах, суставах, пояснице, ринит и фарингит. Это часто приводит к неправильной диагностике ОРВИ. Отмечаются умеренная болезненность, зуд или жжение кожи, в ряде случаев — умеренное воспаление век, конъюнктивы, слизистых оболочек рта, полости носа и половых органов.
В критическом (остром) периоде прогрессируют поражения кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, присоединяются метаболические нарушения, изменение картины крови.
В остром периоде также выделяют несколько стадий:
– эритематозная стадия;
– буллезная стадия;
– десквамационная стадия.
Эритематозная стадия характеризуется появлением высыпаний по типу многоформной эксудативной эритемы: розеолы, папулы, пустулы, пузыри и эритематозные пятна на коже и слизистых оболочках.
В буллезной стадии в течение 2–3 дней пятна превращаются в дряблые тонкостенные пузыри коричневого оттенка, неправильной формы со склонностью к слиянию. Для любого типа токсического эпителиального некролиза в этот период характерны интенсивная боль, жжение, зуд кожи, повышенная чувствительность, парестезии в местах поражения и здоровых участков кожи, боль причиняет даже прикосновение простыни.
Десквамационная стадия характеризуется тем, что пузыри легко разрываются с формированием обширных цианотично-красных эрозий, резко болезненных и кровоточащих при прикосновении к ним, с выделением серозно-геморрагической жидкости. Симптомы Никольского, Асбо — Ганзена положительны. Эпидермис отслаивается чаще в виде «перчаток и носков». Кожа приобретает вид «ошпаренной кипятком» (напоминая ожог II–III стадии). Часто эрозии осложняются инфицированием.
По течению различают:
1) сверхострое;
2) острое;
3) благоприятное.
Процент выздоровления выше при благоприятном течении заболевания. По данным разных авторов, летальность от данного осложнения колеблется от 30 до 70 %.
Причины летальности:
1) резкая интоксикация (с развитием полиорганной недостаточности);
2) значительные нарушения водноэлектролитного и кислотно-основного баланса;
3) развитие тромбогеморрагического синдрома;
4) нарушение гемодинамики и микроциркуляции;
5) резко выраженная гипопротеинемия;
6) частое присоединение инфекционных осложнений, вплоть до сепсиса, на фоне лейкопении, потери барьерной функции кожи;
7) почечная, печеночная, сердечная, дыхательная недостаточности.
Одним из первых методов диагностики аллергических заболеваний являлись провокационные пробы [9]. Они помогают выявить и подтвердить этиологический фактор. Проба положительна при развитии рецидива заболевания. Провокационные пробы требуют соблюдения особой осторожности, их не проводят у пациентов, перенесших тяжелую форму токсикодермии, поэтому в настоящее время для диагностики синдрома Лайелла не проводятся.
На современном этапе используются диагностические пробы, проводимые вне организма человека:
1) реакция агломерации лейкоцитов по Флеку;
2) тест дегрануляции базофилов по Шелли;
3) реакция бласттрансформации лимфоцитов;
4) тромбоцитарные реакции;
5) гемолитические тесты.
Эти пробы основаны на реакции клеток крови больного с тем химическим веществом, которое вызвало сенсибилизацию.
Наиболее современным методом диагностики является пункционная биопсия с использованием замороженных срезов кожи. При этом определяются: некролиз всех слоев эпидермиса; образование внутри- и подэпидермальных пузырей; в мазках-отпечатках отсутствуют типичные акантолитические клетки. При биопсии высыпаний чаще всего обнаруживается периваскулярная лимфоцитарная и эозинофильная инфильтрация.
В дифференциальной диагностике помогают грамотно собранный анамнез, положительные симптомы Никольского (отслоение эпидермиса при пальпации) и Асбо — Ганзена (при надавливании пальцем на неповрежденный кожный пузырь его площадь увеличивается), серологические исследования.
ЛЕЧЕНИЕ
Тактика ведения:
1) обязательная госпитализация;
2) больных ведут как ожоговых;
3) все лекарственные средства подлежат обязательной отмене;
4) гипоаллергенная диета;
5) базисная, симптоматическая, местная терапия.
Основу базисной терапии токсического эпидермального некролиза до недавнего времени составляли глюкокортикостероиды (ГКС), а также анальгетики и антигистаминные препараты [2, 5, 8].
Недостатки использования глюкокортикоидов: высокие дозы при системном использовании замедляют эпителизацию, способствуют деструктивным изменениям на слизистых; увеличивается процент септических осложнений; начало лечения высокими дозами глюкокортикостероидов не всегда приводит к торможению прогрессирования синдрома Лайелла.
Поэтому выдвигается альтернативный метод, который предусматривает ведение пациентов с синдромом Лайелла по протоколу лечения ожоговых больных, без применения ГКС. Как альтернатива, в надежде на их большую эффективность, предлагаются цитостатики — циклоспорин А, рекомбинантный человеческий иммуноглобулин, экстракорпоральные методы терапии (гемосорбция и плазмаферез) [3, 7].
Симптоматическая терапия:
1) наркотические анальгетики;
2) дезинтоксикационная и регидратационная терапия;
3) заместительная терапия компонентами крови;
4) плазмаферез и гемосорбция;
5) ГБО (гипербарическая оксигенация);
6) ингибиторы протеаз;
7) коррекция гемостаза;
8) антибактериальная терапия;
9) гепато- и нефропротекторы.
При необходимости орального или парентерального введения антибактериальных средств следует выбирать препараты широкого спектра действия, под контролем чувствительности к ним микрофлоры, не оказывающие нефротоксического действия, не обладающие пролонгированным эффектом, избегать назначения бета-лактамных антибиотиков, фторхинолонов, гликопептидов и тетрациклинов.
Для предупреждения развития инфекционных осложнений предпочтительнее использование местных средств. Вскрытие пузырей нежелательно. Применяют кремы, масляные болтушки, дерматоловую, ксероформную, солкосериловую мази, левомеколь. При поражении слизистых оболочек показаны вяжущие, дезинфицирующие растворы.
Под нашим наблюдением было 5 больных с токсическим эпидермальным некролизом. Представляем вашему вниманию два клинических случая.
НАБЛЮДЕНИЕ 1
Пациент Т., 35 лет, переведен в аллергологическое отделение Республиканской клинической больницы из отделения гастроэнтерологии с жалобами на выраженную общую слабость, головные боли, высыпания эритематозного характера на шее, в подмышечной, паховой областях, на коже грудной клетки и спины, в межпальцевых промежутках сливного характера, сопровождающиеся зудом, отслойкой эпидермиса с образованием пузырей и мокнущей поверхности в местах поражения.
Из анамнеза заболевания: впервые высыпания в виде красных пятен и зуд появились 7 дней назад, когда пациент находился на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении по поводу обострения хронического панкреатита с выраженным болевым синдромом. Получал квамател 20 мг × 2 раза в день, хилак-форте 25 капель × 3 раза в день, дротаверин 2 мл × 2 раза в день в/м, бактисубтил 1 таблетка × 3 раза в день, энтерофурил 1 капсула × 3 раза в день, проводилась дезинтоксикационная терапия, ампициллин 0,5 г × 4 раза в день в/м. После парентерального введения ампициллина появились первые симптомы заболевания: кожные высыпания с зудом, в связи с чем назначена антигистаминная терапия, давшая незначительный временный эффект. Так как заболевание прогрессировало с появлением в подмышечных впадинах и в межпальцевых промежутках пузырей, что сопровождалось температурной реакцией, пациент был переведен в отделение аллергологии.
Из данных объективного осмотра: общее состояние средней степени тяжести. Температура тела 37,8 °С. Повышенного питания (ИМТ 28 кг/м2). На поверхности кожи в области шеи, груди, спины, подмышечной и паховой областях, в межпальцевых промежутках отмечаются эритематозноэкзематозные высыпания с отслойкой кожного эпидермиса и образованием пузырей и мокнущей поверхности в местах поражения. Положительные симптомы Никольского и Асбо — Ганзена. Периферические лимфоузлы не увеличены, безболезненные при пальпации. В легких дыхание везикулярное, ЧДД 19 в 1 мин. Тоны сердца ясные, АД 120/70 мм рт. ст., пульс 71 уд/мин. Язык обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, чувствителен в области правого подреберья, печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5–2 см. Стул, диурез в норме.
При обследовании: в общем анализе крови признаки анемии легкой степени (Нв 112 г/л), лейкоцитоз 12,6 × 109/л, лимфоцитопения 9 %, сегментоядерные нейтрофилы 87 %. УЗИ внутренних органов: гепатомегалия диффузные изменения эхоструктуры паренхимы печени, поджелудочной железы.
На основании вышеперечисленного был выставлен диагноз: острая лекарственная аллергия, индуцированная приемом антибиотиков (ампициллина). Синдром Лайелла, доброкачественное течение. Неалкогольный стеатогепатоз. Анемия легкой степени. Хронический панкреатит.
Назначено лечение: стол 5, тавегил 2 мл × 2 раза в день в/м, диоксидин, левомиколь местно на мокнущую поверхность, преднизолон 60 мг + 200 мл физ. раствор в/в капельно 2 дня. На третьи сутки преднизолон заменен метипредом 125 мг + 200 мл физ. раствор в/в капельно в течение 5 дней, а затем в таблетках метипред 28 мг/сут с последующим постепенным снижением до полной отмены препарата.
Таким образом, у пациента развился классический для данной патологии синдром поражения кожи, которому сопутствовала анемия легкой степени. Эффект был достигнут применением метипреда в/в в значительных дозах в сочетании с местной терапией по схеме лечения ожоговых больных, закончившийся сравнительно благоприятным исходом. На 14-е сутки пациент был выписан во вполне удовлетворительном состоянии.
2-Е НАБЛЮДЕНИЕ
Более тяжелое течение с охватом не только кожи, но и слизистых оболочек, которое некоторые авторы рекомендуют называть синдромом Стивенса — Джонсона, а другие авторы считают, что это стадии одного заболевания.
Пациент А., 37 лет, поступил в реанимационное отделение РКБ в связи с тяжестью состояния и тяжелым поражением не только всей кожи, но и слизистой ротовой полости, самостоятельно в контакт не вступал.
Жалобы и анамнез собраны со слов родственников и лечащего врача инфекционного отделения.
Со слов родственников основные жалобы на появление гигантских пузырей на всей поверхности кожи и на слизистой полости рта, глаз, которые вскрывались с образованием раневой поверхности. Прием пищи затруднен, глотание и речь затруднены. Повышение температуры, озноб.
Из анамнеза заболевания: 8 февраля 2019 г., в пятницу, у больного отмечалась температурная реакция (38– 38,5 °С), боли в горле, умеренный кашель. Эти симптомы пациент расценил как вирусную инфекцию и самостоятельно принял «Терафлю» (количество принятого препарата уточнить не удалось). В понедельник, 11 февраля, ввиду отсутствия эффекта от принятого препарата пациент принимает лекарственное средство «Флюколдекс-Н». Принятая доза не уточнена. В тот же день вечером отметил появление папулезных высыпаний на ногах, преимущественно на голенях и стопах, повышенная температура сохранялась. По скорой помощи больной экстренно был доставлен в Карабудахкентскую ЦРБ Республики Дагестан, в инфекционное отделение с подозрением на корь. На следующее утро, во вторник 12 февраля, осмотрен заведующим отделением, которым была назначена терапия: цефтриаксон, преднизолон 60 мг и супрастин. При этом точный диагноз лечащим врачом не был установлен. В среду утром (13 февраля), со слов лечащего врача инфекционного отделения, состояние больного продолжало ухудшаться, расширилась область поражения кожи, количество высыпаний. Они стали сливными, пузыри больших размеров и с гнойным содержимым. В связи с резким ухудшением состояния пациента по договоренности с заместителем главврача был переведен в Республиканскую клиническую больницу 14 февраля 2019 г.
При поступлении, по данным истории болезни, объективно — состояние крайне тяжелое, сознание резко заторможено, больной пониженного питания.
Отмечается тотальное поражение всей кожи, слизистая глаз и ротовой полости изъязвлены. На туловище кожа оголена за счет полной отслойки эпидермиса. На конечностях также имеются пузыри. На коже багрово-синюшная сыпь.
Сердечные тоны приглушены. ЧСС — 120 ударов в 1 мин. АД — 140/80 мм рт. ст., ЧДД — 24 в минуту. Температура — 38 °С. Живот мягкий, безболезненный. Функции тазовых органов контролирует.
При обследовании в анализах крови: Hb — 154 г/л, Ht — 42 %, эритроциты — 5,1 × 1012/л, лейкоциты — 4,2 × 109/л, тромбоциты — 128 × 109/л, СОЭ — 20 мм/ч, сывороточный белок — 73 г/л, мочевина — 9,6 ммоль/л, креатинин — 160 мкмоль/л, глюкоза — 5,2 ммоль/л, АСТ — 110 Ед/л, АЛТ — 189 Ед/л.
Установлен клинический диагноз: синдром Стивенса — Джонсона, токсико-эпидермальный некролиз, лекарственно обусловленный, генерализованный вариант, тяжелое (молниеносное) течение, с поражением кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. Полиорганная недостаточность. Цитолиз. Энцефалопатия.
Несмотря на проводимую терапию: метипред — 1000 мг в/в капельно; гептрал — 400 мг + 0,9 % физ. раствор в/в капельно; гордокс — 200 тыс. ед. в/в капельно, р-р Рингера — 800 мл в/в капельно, СЗП 300 мл в/в капельно — картина заболевания прогрессировала с развитием полиорганной недостаточности, и наступил летальный исход.
Предложенные вашему вниманию клинические случаи затрагивают актуальную проблему современной медицины — возможность развития серьезных генерализованных аллергических реакций с выраженными кожными проявлениями по типу токсико-эпидермального некролиза, синдрома Лайелла в ответ на применение широко распространенных препаратов, в частности антибиотиков. Помимо лекарственных препаратов, данное осложнение может быть обусловлено приемом пищевых продуктов, алкоголя и его суррогатов. Поэтому врачи любых специальностей должны быть хорошо осведомлены о данном заболевании в связи с возможностью развития подобных состояний при лечении любого пациента, при назначении любой лекарственной или инфузионной терапии. Следует тщательно изучить аллергологический анамнез, назначать лекарственные средства по строгим показаниям, по возможности исключить полипрагмазию, крайне осторожно проводить вакцинацию и серопрофилактику у аллергизированных лиц.