ВВЕДЕНИЕ
Синдром Хаммена — Рича, или идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА), — заболевание неясного генеза, которое сопровождается диффузным поражением легочной интерстиции, с формированием в результате пневмосклероза, нарастающей дыхательной недостаточности [1]. Для термина «идиопатический фиброзирующий альвеолит» также применяют термин «обычная интерстициальная пневмония», который отражает морфологическую сущность процесса [2]. Также в качестве аналога возможно использование термина «идиопатический легочный фиброз» (ИЛФ) [3]. ИФА самая распространенная форма идиопатических интерстициальных пневмоний, составляющая 50–60 % случаев данного заболевания среди заболеваний этой группы, как правило, диагностируется у людей пожилого возраста [3]. Так как синдром Хаммена — Рича имеет наибольшую частоту заболеваемости в своей группе, интересно изучить данное заболевание более детально и сформировать полноценную картину о нем.
Впервые упоминания об интерстициальных пневмониях появились в 1892 г., когда сэр Уильям Ослер описал «фибриноидные изменения, которые имели первоначальную локализацию в ткани между бронхами и кровеносными сосудами, междольковых септах, стенках альвеол или плевре». G. E. Rindfleisch (1897) и P. Von Hansemann (1898) описали заболевание, сопровождающиеся фиброзированием легких и тяжелой одышкой. L. Hamman и A. Rich в 1944 г. описали тяжелое поражение легких, сопровождающееся непродуктивным кашлем, одышкой, стремительным развитием легочного сердца и дыхательной недостаточности и, как следствие, смертельным исходом. При аутопсии таких больных авторы обнаружили тяжелый склероз легких с чередованием полей склероза и эмфиземы, что напоминало «пчелиные соты». В 1976 г. J. G. Scadding впервые употребил термин «фиброзирующий альвеолит», который точно отражал гистологические изменения в интерстициальной ткани легких [2].
МОРФОЛОГИЯ ЛЕГКИХ ПРИ ИФА
Диффузный фиброз вызывает перестройку легочной ткани, поверхность легких приобретает мелкобугристое строение, ткань легкого приобретает строение «пчелиных сот» [4]. Так выглядит легкое макроскопически при синдроме Хаммена — Рича.
Микроскопически изменения выглядят следующим образом: в строме органа в виде скоплений миофибробластов. Для миофибробластов характерна двойная дифференцировка. Они экспрессируют как маркер соединительной ткани виметин, так и маркеры мышечной ткани десмин и (или) α-актин. Также миофибробласты выполняют две функции: продуцируют экстрацеллюлярный матрикс, обладают сократительной способностью [1]. Кроме того, происходит пролиферация альвеолоцитов 2-го порядка. Для идиопатического фиброзирующего альвеолита характерна мозаичность изменений, т. е. участки поражений располагаются субплеврально, парасептально и (или) периваскулярно и чередуются с участками нормальной легочной ткани [4].
ПАТОГЕНЕЗ
Этиология идиопатического фиброзирующего альвеолита все еще неизвестна. Ранее считалось, что главная роль в фиброзе легочной ткани принадлежит хроническому воспалению, однако неэффективность противовоспалительной терапии опровергла данное предположение. По современным представлениям основным механизмом, приводящим к развитию нарастающего легочного фиброза, является повторные и персистирующие повреждения клеток эпителия альвеол с их последующим дисрегулируемым восстановлением [3, 5]. Как было сказано выше, клетками, ответственными за фиброз легочной ткани, являются миофибробласты. Механизмы рекрутирования и пролиферации этих клеток до конца не раскрыты, однако уже сейчас известно, что в регуляции этих механизмов важную роль играют медиаторы, включая цитокины, хемокины, фиброгенные факторы, протеины коагуляции, антиоксиданты, регуляторы апоптоза.
Вероятнее всего, изменение компонентов внеклеточного матрикса является интегральным звеном в процессе фиброзирования. Так как идиопатических фиброзирующий альвеолит поражает преимущественно людей среднего и пожилого возраста, можно предположить, что возрастные биологические изменения (например, изменения функции теломеров) играют не последнюю роль в развитии ИФА [5].
Существует также гипотезы, по которым в развитии фиброза ткани легких важную роль играет механический стресс.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Наиболее часто ИФА сопровождается прогрессирующей одышкой и сухим кашлем (80–90 %). В более поздних стадиях синдрома Хаммена — Рича кашель может стать влажным [5]. Более редкими симптомами являются дискомфорт в грудной клетки и такие симптомы, как утомляемость, лихорадка, снижение массы тела [3]. В зонах, соответствующих «сотовому легкому», можно выслушать характерную инспираторную крепитацию, которую описывают как «хрипы Velcro» [3, 5]. Наличие крепитации у лиц в возрасте старше 70 лет должно побудить врача рассматривать их как больных ИЛФ. В данном случае даже при отсутствии симптоматики необходимо выполнение КТВР [5]. У некоторых пациентов первоочередно проявляются изменения легочных функциональных параметров или данных КТВР, а не респираторные симптомы [3]. В 25–50 % случаев развивается симптом «барабанных палочек» и «часовых стеклышек» [5]. Считается, что можно выделить несколько вариантов течения заболевания — с медленным прогрессированием, при этом фиксируется минимальное ежегодное снижение функциональных параметров, либо со стабильным состоянием параметров на протяжении нескольких лет; быстро прогрессирующие формы с агрессивным течением и постоянным нарастанием дыхательной недостаточности и интермиттирующие формы, при которых периоды стабильного состояния чередуются с периодами падения легочной функции [3].
По мере развития болезни проявляются признаки дыхательной недостаточности и легочной гипертензии: диффузный серо-пепельный цианоз, усиление II тона над легочной артерией, тахикардия, S3 галоп, набухание шейных вен, периферические отеки [6].
Подобная клиническая картина наблюдается не только при ИФА, но и при других диффузных заболеваниях легких, поэтому на основании только клинических признаков поставить диагноз не представляется возможным [6].
ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ
При изучении общего анализа крови может обнаружиться ускоренная СОЭ, при этом уровень гемоглобина и общее число лейкоцитов, как правило, не меняется. У части больных находят повышенные титры антинуклеарных антител, при этом не удается установить наличие системных заболеваний соединительной ткани [5, 7].
Однако в последние годы в периферической крови удалось обнаружить потенциальные диагностические и прогностические биомаркеры ИЛФ. К ним относятся металлопротеиназы MMP-7, MMP-1, хемокины CCL-18, протеин сурфактанта А, хитиназоподобный протеин YKL-40, свободно циркулирующая ДНК, периостин и остеопонтин. Кроме перечисленных, существует фактор KL6, экспрессия которого осуществляется на альвеолоцитах II типа и на эпителиальных клетках респираторных бронхиол, по сывороточному уровню данного фактора можно судить о тяжести ИЛФ, так как KL-6 является маркером повреждения вышеназванных клеток [5, 7].
ДИАГНОСТИКА
По новым рекомендациям, разработанным в 2011 г., диагностика ИЛФ основывается на данных клинической, морфологической и рентгенологической картины. Также в руководстве указывается необходимость проведения мультидисциплинарной дискуссии (консилиума) среди опытных специалистов (см. рисунок) [7].
По данным современного руководства примерно в 2/3 случаев достоверный диагноз ИФА можно установить, опираясь на клиническую картину и паттерн ОИП по результатам ВРКТ [6, 7].
Иногда возникает необходимость в проведении хирургической биопсии легких, такое случается в тех случаях, когда данные клинической картины и ВРКТ не являются типичными для ОИП. Однако данная процедура сопряжена с определенными рисками и противопоказана в некоторых случаях. Эндоскопическая криобиопсия легких является более безопасной альтернативой хирургической биопсии легких. В недавних исследованиях, где участие принимало 117 человек с фибротическими формами ИЗЛ, было показано, что данный метод является безопасным и эффективным диагностическим методом, так как дает возможность получить адекватные образцы легочной ткани, что повышает правильность диагноза [7].
МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПРИ ИФА
Наиболее часто используются обзорная рентгенография грудной клетки, а также компьютерная томография [6].
При проведении рентгенографии в типичных случаях обнаруживается изменения легочного рисунка (мелкосетчатая деформация рисунка). Как правило, имеет двухсторонний характер, наиболее выражены в кортикальных отделах, главным образом над диафрагмой. Типичным является более высокое расположение купола диафрагмы и более горизонтальное расположение сердечной тени, что говорит об уменьшении объема легких. Корни легких могут быть расширены вследствие нескольких факторов: расширение легочных артерий за счет артериальной легочной гипертензии, увеличение регионарных лимфатических узлов, высокое расположение диафрагмы [6]. Стоит отметить, что примерно в 10 % случаев больные с ИЛФ имеют абсолютно нормальную рентгенологическую картину, кроме того, изменения в легких, выявленные с помощью рентгенографии, носят обычно неспецифический характер, поэтому для уточнения необходимо использование КТ [5–7].
Высокоразрешающая компьютерная томография является одним из важнейших методов диагностики ИЛФ. С помощью ВРКТ можно получить более детальную картину внутригрудных структур, зачастую использования ВРКТ бывает достаточно для подтверждения некоторых форм ИЗЛ [5, 7].
Обычная интерстициальная пневмония (ОИП) — паттерн, который представлен на ВРКТ при ИЛФ. Данный паттерн сопровождается следующими признаками: двухсторонние ретикулярные затемнения в сочетании с тракционными бронхоэктазами/бронхиолоэктазами преимущественно в субплевральных отделах и субплевральные сотовые изменения [5–7] (см. таблицу).
Стоит отметить, что иногда сотовые изменения достаточно сложно отличить от тракционных бронхоэктазов и парасептальной эмфиземы. При наличии симптома «матового стекла» протяженность участков ретикулярных изменений должна быть больше, чем участков с изменениями по типу «матового стекла». Кроме того, при ИЛФ возможно небольшое увлечение лимфатических узлов, но изменения со стороны плевры обычно отсутствуют. При наличии данных признаков рентгенологический диагноз ОИП более чем в 90 % случаев соответствует морфологическому [5, 7].
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ
При проведении легочных функциональных тестов при ИЛФ чаще всего обнаруживаются рестриктивные изменения легких, сопровождающиеся уменьшением легочных объемов, а также снижением диффузионной способности легких. На ранних стадиях ИЛФ возможно выявление изолированного снижения диффузионной способности легких, но легочные объемы остаются в норме. Расширение альвеоло-артериального градиента по кислороду — один из ранних признаков нарушения газообмена. Физическая нагрузка приводит к снижению показателей оксигенации, хотя в условиях покоя уровень оксигенации крови в норме. Данный признак также довольно характерен для ИЛФ [5–7].
Если ИЛФ сочетается с эмфиземой, показатели легочных потоков и объемов могут быть близки к нормальным. То есть у пациента с ИЛФ с выраженной одышкой при проведении спирографии и бодиплетизмографии изменений функциональных показателей может быть не обнаружено. В таких случаях обычно обнаруживается значительное снижение диффузионной способности легких, а с помощью ВРКТ выявляется легочный фиброз и эмфизема в одном и том же легком [8].
ЛЕЧЕНИЕ
Современные подходы к лечению синдрома Хаммена — Рича базируются на двух основных принципах.
1. Подавление пролиферации миофибробластов в легочной ткани.
2. Консервативное или хирургическое лечение сопутствующей патологии — гастроэзофагального рефлюкса (ГЭР).
В группе антифибротических и антипролиферативных ЛС препаратами выбора являются нинтеданиб и пирфенидон [9].
Нинтеданиб путем блокирования рецепторов факторов роста фибробластов препятствует их дальнейшей миграции и пролиферации в легочной ткани. В двух клинических исследованиях было доказано, что терапия данным препаратом достоверно уменьшает риск обострений на 47 %, а риск смерти от респираторных причин — на 38 %.
Пирфенидон, проявляя антиоксидантную активность и подавляя синтез коллагена, достоверно снижает смертность пациентов с синдромом Хаммена — Рича на 48 %. Тяжелых побочных эффектов, препятствующих систематическому приему, у данных препаратов не наблюдается [10].
Согласно статистическим данным наличие гастроэзофагального рефлюкса наблюдается у 90 % пациентов с ИФЛ. Антирефлюксная терапия способна снизить риск обострения основной патологии и повысить выживаемость пациентов ввиду замедления потери респираторной функции легких. Однако консервативная терапия неэффективна в отношении некислотного рефлюкса и микроаспираций. В таком случае показано проведении хирургического лечения по поводу устранения грыж пищеводного отверстия диафрагмы и фундопликации [11, 12].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хотя этиология идиопатического легочного фиброза остается все еще неизвестной, за последние несколько лет существенно изменились представления о патогенезе этого заболевания, а также о методах его лечения и диагностики. Ранее считалось, что воспаление играет ведущую роль в развитии ИЛФ, однако противовоспалительная терапия не оказывала результатов. Сейчас основой терапии является применения препаратов с антифибротическими и антипролиферативными эффектами, которые способны замедлять развитие заболевания, что существенно улучшает качество жизни пациентов.