Музей был создан на базе Государственного музея истории культуры и искусства Узбекской ССР им. А. Икрамова, крупнейшего музея республики, основанного в 1969 году. Сегодня в состав музея-заповедника входят также:
- Областной краеведческий музей
- Мемориальный музей-комплекс Мирзо Улугбека
- Дом-музей писателя Садриддина Айни
- Музей истории города Каттакургана
- Музей основания города Самарканда «Афросиаб»
- Музей истории Пахтачийского и Иштыханского районов
- Мавзолей Амира Тимура
- Комплекс Биби-Ханым
- Комплекс Ходжи Данияра
- Медресе Нодир
- Мечеть Хазрати Хизра
- Комплекс имама Абу Мансура аль-Мотуриди
- Комплекс Чор чинор
- Пещера Хазрати Довуд.
Крупнейшим подразделением музея является Самаркандский Государственный музей истории культуры Узбекистана, в котором представлены уникальные артефакты, иллюстрирующие древнюю и средневековую культуру и историю страны.
Музей был организован в 1874 году, в его фонд вошли нумизматические, этнографические, археологические и геологические коллекции, собранные при статистическом управлении областного губернатора. Официальное открытие музея для посетителей состоялось лишь в 1896 году, на момент открытия он занимал всего одну комнату. В 1911 году экспозиция была переведена в специально построенное здание.
Музей обладает богатейшей коллекцией экспонатов, раскрывающих процесс формирования современного Узбекистана с эпохи существования древних государств на его территории. Здесь можно ознакомиться с экспозициями, посвященными независимости современного Узбекистана, истории возникновения письменности в Центральной Азии, истории искусства обработки металла и кузнечного дела в Узбекистане, с культурой национальной одежды и вышивки Узбекистана, увидеть внушительную коллекцию шедевров изобразительного искусства и многое другое. В фондах музея хранятся экспонаты, иллюстрирующие историю изучения Амира Тимура, функционируют отделы искусства и истории, в научном архиве находятся документы, посвященные основанию музея в 1986 году.