Благодаря популяционным генетическим исследованиям убедительно показано, что чем выше генетически детерминированный уровень ХС-ЛПНП, тем выше риск прогрессирования и развития клинических осложнений атеросклероза. Тем самым поставлена окончательная точка в понимании патогенетической роли ХСЛПНП в развитии атеросклероза и ассоциированных с ним сердечно-сосудистых заболеваний, потому что генетические исследования, выполненные в популяции, рассматриваются на сегодняшний день как естественный аналог рандомизированных клинических исследований, являющихся золотым стандартом доказательной медицины.
Как видно на рис. 1, существует прямо пропорциональная зависимость как между генетически обусловленным (верхняя прямая), так и фармакологически достигнутым в различных клинических исследованиях (нижняя прямая) уровнем ХС-ЛПНП и риском прогрессирования атеросклероза. Эти прямые имеют разный наклон, который отражает различный вклад одинакового снижения уровня ХСЛПНП в риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, оказалось, что генетически обусловленное снижение уровня ХС-ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается почти 55 %, а фармакологическое — лишь 20 % уменьшением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) [3]. Такое различие обусловлено тем, что в случае наследования благоприятного с точки зрения уровня ХС-ЛНПП генотипа низкие значения холестерина наблюдаются с рождения, а при назначении гиполипидемических препаратов только лишь с момента начала их приема уже в зрелом возрасте.
В основе регуляции уровня ХСЛПНП лежит функционирование Р-ЛПНП, который локализован главным образом на поверхности гепатоцитов. Р-ЛПНП связывают ХС-ЛПНП и удаляют его из плазмы. Комплекс ЛПНП/Р-ЛПНП погружается внутрь гепатоцита в составе клатриновых пузырьков, которые затем сливаются с эндосомами. Кислая среда внутри эндосом способствует диссоциации комплекса ЛПНП/Р-ЛПНП. После диссоциации свободные Р-ЛПНП повторно возвращаются на поверхность гепатоцита (re-cycling), где они связывают и выводят из кровотока новые частицы ЛПНП (рис. 2) [5].