Муковисцидоз (МВ) — частое наследственное аутосомно-рецессивное летальное заболевание. МВ распространен среди населения всей Земли, но наиболее часто поражает европеоидов: в среднем с частотой 1 на 2500–4500 новорожденных. В настоящее время поражено МВ около 70000 человек во всём мире [1].
Конец ХХ века явился началом молекулярно-генетического периода в исследованиях МВ. Ген CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator — муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости) был идентифицирован в 1989 г. в результате генетического анализа и позиционного клонирования двумя группами ученых из Канады и США под руководством Fг. Соllins’a и L.-Ch. Tsui’я [2]. ХХ век — период исследования интерактома CFTR (исследование широкого спектра белков, задействованных в экспрессии гена и функционировании белка CFTR, и роль белка CFTR в проведении ионов и функционировании других внутриклеточных каналов).
Ген CFTR расположен на длинном плече хромосомы 7 в области q31, имеет протяженность около 250 т. п.н. и включает 27 экзонов (рис.1).
Продукт гена CFTR относится к суперсемейству АТФ-связывающих кассетных белков (ABC — ATP-binding cassette), к которому относятся такие важные с клинической точки зрения белки, как Р-гликопротеин (с) и протеин множественной резистентности к лекарственным препаратам (MRP1). И в отличии от Pgp и MRP1, действующих как наружные насосы, CFTR, являясь трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток, функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал. CFTR состоит из двух мембран-связанных доменов (MSD1 и MSD2), двух нуклеотид-связывающих доменов (NBD1 и NBD2) и центрального, внутриклеточного регуляторного домена (R домен) [3, 4].
CFTR также участвует в других процессах, таких как регуляция ряда ионных каналов и мембранного транспорта. Показано участие CFTR в транспорте солей и воды в легочном эпителии. Так, CFTR способствует диффузии карбоксилиона, регулируя тем самым pН внутри и снаружи клетки [5]. Показано, что CFTR является прямым активатором анионных транспортеров: некоторые мутации в гене CFTR изменяют активность этих транспортеров, что приводит к снижению секреции иона НСО3-; в поджелудочной железе, часто наблюдаемому при МВ [6]. Одной из функций CFTR является выведение глутатиона (GSH) из клеток дыхательного эпителия. Уровень транспорта глутатиона через мутантный CFTR существенно снижен по сравнению с CFTR дикого типа [7].