ВВЕДЕНИЕ
Церий (Ce) — наиболее распространенный редкоземельный элемент (атомный номер 58), относящийся к лантаноидному ряду периодической таблицы Менделеева. Наноразмерный оксид церия является перспективным материалом за счет своих уникальных физико-химических свойств и фотокаталитической активности. Помимо этого, он обладает низкой токсичностью и долгосрочной стабильностью, способен легко вступать в окислительно-восстановительные реакции. Наночастицы оксида церия широко используются при производстве микроэлектроники, в полупроводниковой промышленности для химико-механической планаризации, т. е. для удаления неровностей с поверхности изготавливаемой полупроводниковой пластины, также наночастицы применяются для повышения эффективности сжигания топлива в автомобильной промышленности и, следовательно, для снижения вредных выбросов.
ПРИМЕНЕНИЕ ОКСИДА ЦЕРИЯ В МЕДИЦИНЕ
В последнее время наблюдается взрыв интереса к наночастицам оксида церия и их применению в биологии и медицине. Становится всё более актуальным поиск заменителей обычным антибактериальным средствам для борьбы с бактериями, устойчивыми к антибиотикам. Благодаря своим свойствам наночастицы находят применение при лечении многих заболеваний и инфекций. Внедрение наноразмерных материалов с уникальным механизмом действия на патогенные бактерии, как ожидается, поможет преодолеть нынешние вызовы, связанные с лекарственной устойчивостью бактерий.
Наночастицы оксида церия являются важными антибактериальными агентами. Это обусловлено их относительно низкой токсичностью для нормальных здоровых клеток и их отчетливым антибактериальным механизмом, который основан на обратимом превращении между двумя валентными состояниями Ce (III)/Ce (IV). CeO2 имеет гранецентрированную кубическую кристаллическую структуру флюорита, в которой октаэдрические участки заняты Ce4+, а тетраэдрические интерстициальные участки заняты O2−. Один из самых существенных свойств CeO2 является обратимое превращение между Ce (III) и Ce (IV) (антиоксидант/прооксидант), которое связано с образованием и миграцией кислородных вакансий [1]. Одно из исследований антибактериальной активности наночастиц оксида церия провели ученые из Румынии. Антибактериальный тест проводился в отношении пяти патогенных микроорганизмов, в частности Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus. Наночастицы оксида церия со средним размером частицы в диапазоне от 5 до 15 нм показали ингибирование роста по отношению ко всем пяти патогенам. Анализ показал ингибирующий эффект. Это доказывает, что взаимодействие наночастиц оксида церия с тестируемыми патогенами приводит к повреждению клеток [2].
Вот несколько примеров проведенных исследований, показывающих перспективность изучения наночастиц оксида церия.
Ученые из США изучали возможность использования оксида церия для увеличения сроков хранения донорской крови и продуктов крови. Хранение охлажденной цельной крови и продуктов крови ограничено 42 днями. Но деградационные изменения могут произойти гораздо раньше, снижая выживаемость эритроцитов и эффективность их использования при переливании крови. Наночастицы оксида церия, добавляемые в донорскую кровь, могут улучшить функциональные аспекты хранимых эритроцитов и увеличить время хранения. Эксперимент проводился на крови лабораторных крыс, обработанной 10 или 100 нм наночастицами оксида церия, и результаты сравнивались с необработанной кровью. В контроле наблюдается устойчивое снижение плотности красных кровяных телец на 14, 28-й и 42-й дни с соответствующим увеличением призраков эритроцитов, видимого мусора и уменьшением размера РБК. К 42-му дню в крови осталось очень мало эритроцитов. Однако в крови, обработанной наночастицами оксида церия, видно больше неповрежденных эритроцитов с меньшим количеством мусора [3].
Ученые из Китая в своих исследованиях изучали применение наночастиц церия в инженерии костной ткани. Основные факторы долгосрочного и успешного использования импланта — это антимикробные и противовоспалительные свойства и стабильная остеоинтеграция. Для оценки возможности потенциального использования наночастиц оксида церия ученые модифицировали титановую поверхность различными формами наночастиц оксида церия (нанород, нанокуб и нанооктаэдр). Они также протестировали антимикробные и противовоспалительные реакции композита. Результаты показали, что три типа модифицированного титана демонстрируют сильные антибактериальные свойства [4].
Еще одной группой ученых из Китая в своих исследованиях было предложено использование наночастиц оксида церия в качестве терапевтического средства для лечения рака. Данные исследований показали, что наночастицы оксида церия токсичны для раковых клеток, они угнетают развитие и увеличивают чувствительность раковых клеток к лучевой и химиотерапии. При этом наночастицы оксида церия проявляют минимальную токсичность для здоровых тканей. Дифференциальная цитотоксичность важна для того, чтобы противоопухолевые препараты эффективно различали опухолевые клетки и нормальные клетки [5].
Разработка новых способов доставки лекарств является одним из наиболее перспективных путей совершенствования лечения социально значимых заболеваний. Многие лекарственные средства, попадая в наш организм, подвергаются воздействию различных агрессивных для них веществ, из-за чего значительно уменьшается их эффективность. По этой причине приходится повышать дозировку лекарств. Некоторые из них имеют ряд нежелательных побочных эффектов. Выходом из этого положения является адресная доставка фармацевтических препаратов непосредственно к нездоровому органу. Делают это с помощью микрокапсул, обеспечивающих защиту лекарственных средств при доставке в целевую зону через агрессивные среды. Совместная работа ученых из университетов России и Англии представляет инновационный подход к производству композитных микрокапсул с усиленными защитными функциями. При исследовании наночастицы оксида церия были включены в послойные полиэлектролитные микрокапсулы в качестве защитной оболочки для инкапсулированного фермента (люциферазы Photinus pyralis), предотвращая его окисление перекисью водорода, наиболее распространенным типом активных форм кислорода (АФК). Исследование показало, что, изменяя концентрацию наночастиц в микрокапсуле, можно контролировать уровень экранирования ядра от АФК-фильтрации до полной блокировки. Проведенный подход показал, что активная защита микрокапсулированных веществ наночастицами СеО2 может быть использована при разработке новых систем доставки лекарственных средств и диагностики [6].
ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ НАНОЧАСТИЦ ОКСИДА ЦЕРИЯ
В связи с тем что наночастицы оксида церия находят широкое применение в наномедицине, необходимы исследования о степени проявления вредного влиянии данных наночастиц на здоровье и репродуктивные последствия человека. Группа ученых из Ирана провели исследование по изучению острой токсической способности наночастиц оксида церия на взрослых крысах — самцах линии Вистар. Животные получали по 50, 100, 200 и 400 мг/кг оксида церия последовательно в течение 14 дней. В конце эксперимента крыс подвергли эвтаназии и гистопатологической оценке тканей печени и почек, а также оценивали маркеры сывороточного окислительного стресса. Результаты исследования показали, что наночастицы оксида церия не вызвали существенных изменений активности печеночных ферментов, гистопатологии печени и почек, гематологических показателей, при этом значительно улучшился окислительно-восстановительный статус сыворотки крови. Влияние наночастиц вылилось в значительное увеличение активности супероксиддисмутазы. (Супероксиддисмутаза относится к группе антиоксидантных ферментов. Вместе с каталазой и другими антиоксидантными ферментами она защищает организм человека от постоянно образующихся высокотоксичных кислородных радикалов.) [7]
Другая группа иранских ученых в своем исследовании провели оценку токсического действия наночастиц церия на семенники мышей. Наночастицы вводили внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг последовательно в течение 7 дней. Токсичность оценивали гистопатологическим методом, а также посредством биохимических анализов. Согласно полученным данным наночастицы провоцировали окислительный стресс в яичке. Введение наночастиц вызывало значительное снижение количества сперматозоидов, а также их подвижность и жизнеспособность. Снизился уровень тестостерона и количество аномальных сперматозоидов. Такие наблюдения свидетельствуют о том, что наночастицы оксида церия в примененной дозе могут привести к токсичному повреждению семенников. Кроме того, это исследование подтвердило, что наночастицы оксида церия могут проходить через гематоэнцефалический барьер [8].
Целью работы ученых из Португалии была оценка и сравнение жизнеспособности легочной эпителиальной клеточной линии А 549 при воздействии на них наночастиц оксида церия 0,75–10 μг/л.
Для оценки возможных токсических эффектов клетки линии были обработаны наночастицами оксида церия, и через 24 часа проводили МТТ и WST-1 (колориметрические тесты для оценки метаболической активности клеток) анализы, в которых использовалась оценка сохранения функций митохондрий как косвенного измерения жизнеспособности клеток. Результаты показали, что статистически достоверным можно считать снижение жизнеспособности клеток, вызванное воздействием наночастиц оксида церия в количестве 10 мкг/л; однако следует отметить, что это сокращение составляет около 20 %, что свидетельствует о незначительной токсичности наночастиц при этой концентрации [9].
ВЫВОДЫ
Использование материалов, включающих в себя наночастицы церия, в медицине растет. Новые способы лечения с применением наночастиц актуальны и являются объектом исследования ученых всего мира. Вероятно, в ближайшее время можно ожидать внедрение в производство новых технологий с применением новых знаний, полученных в результате исследований оксида церия.
Наночастицы обладают рядом особенностей, которые могут обуславливать их токсичность. Это химическая и каталитическая активность поверхности наночастиц, отсутствующая у этого же вещества, имеющего более крупную дисперсность, их высокая концентрация в воздухе при незначительном количестве самого распыленного вещества и их способность к проникновению в любые органы и ткани человека, включая ЦНС. А следовательно, нужны надежные исследования безопасности применения наночастиц для человека и его среды обитания.
Исследования наночастиц оксида церия in vivo и in vitro показало перспективность их использования в медицине ввиду относительной токсической безопасности и уникальных характеристик. При этом необходимы дополнительные исследования материалов на токсичность ввиду того, что наночастицы оксида церия могут проходить через гематоэнцефалический барьер, влиять на репродуктивную функцию, провоцировать воспалительные реакции во внутренних органах и понижать регуляцию генов.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
CONFLICT OF INTEREST
The authors declare no conflict of interest.