По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 577.11 DOI:10.33920/med-13-2003-05

Моделирование белков по гомологии на примере сериновой протеазы NS3 клещевого энцефалита

Никита Вадимович Ильмент студент, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, автор, внесший эквивалентный вклад, тел.: +79030653435, e-mail: ilment.nikita@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-0675-8536
Екатерина Сергеевна Зинина студентка, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: +79104881622, e-mail: Ek.s.zinina@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-2862-1338

Моделирование по гомологии — это процесс получения 3D-структуры белка с помощью различных алгоритмов на основе уже известных гомологичных структур — родственных белков. Для оценки белка in silico необходимо его пространственное строение. 3D-структуры можно получить разными методами: ЯМР, рентгеноструктурный анализ (РСА) и криоэлектронная микроскопия. Однако стоит учитывать, что эти методы требуют значительных финансовых и временных ресурсов. В это же время скорость расшифровки кодирующих нуклеотидных последовательностей, наоборот, растет, возникает несоответствие количества проанализированных геномов и исследованных 3D-структур белков, закодированных этими последовательностями. Помимо этого, моделирование по гомологии является наиболее простым и быстрым способом получить модель искомого белка. В этом обзоре описаны свободно доступные программы для построения моделей белка по гомологии: SWISS-MODEL и MODELLER, сам процесс моделирования в них и способы оценки полученных результатов.

Литература:

1. Молекулярное моделирование: теория и практика / Х.-Д. Хёльтье [и др.]. — М.: БИНОМ, 2013. 319 с.

2. M. Bajaj, T. Blundell. Evolution and the Tertiary Structure of Proteins // Annual review of Biophysics and bioengineering. 1984. №. 13 (1). С. 453–492.

3. C. Cavasotto, et al. Homology modeling in drug discovery: current trends and applications // Drug Discovery Today. 2009. № 14. С. 676–683.

4. N. C. Cohen Structure-based drug design and the discovery of aliskiren (Tekturna): perseverance and creativity to overcome a R&D pipeline challenge // Chem. Biol. Drug Des. 2007. № 70. С. 557–565.

5. R. F. Doolittle. Searching through sequence databases. // Methods in enzymology. 1990. №. 6. С. 99–110.

6. P. Larsson, et al. Using multiple templates to improve quality of homology models in automated homology modeling // Protein Sci. 2008. № 17. С. 990–1002.

7. MODELLER A Program for Protein Structure Modeling Release 9.24, r11614 [Электронный ресурс]. [Accessed 31/05/2020] https://salilab.org/modeller/9.24/ manual.pdf.

8. SWISS-MODEL Help. [Accessed 31/05/2020] https://swissmodel.expasy.org/docs/ help.

9. A. Waterhouse, et al. SWISS-MODEL: homology modelling of protein structures and complexes // Nucleic Acids Research. 2018. № 1. С. 296–303.

10. S. Moro, et al. Ligand-based homology modeling as attractive tool to inspect GPCR structural plasticity // Curr. Pharm. Des. 2006. № 12. С. 2175–2185.

1. M. Bajaj, T. Blundell. Evolution and the Tertiary Structure of Proteins // Annual review of Biophysics and bioengineering. 1984. № 13 (1). С. 453–492.

2. C. Cavasotto, et al. Homology modeling in drug discovery: current trends and applications // Drug Discovery Today. 2009. № 14. С. 676–683.

3. N. C. Cohen Structure-based drug design and the discovery of aliskiren (Tekturna): perseverance and creativity to overcome a R&D pipeline challenge // Chem. Biol. Drug Des. 2007. № 70. С. 557–565.

4. R. F. Doolittle. Searching through sequence databases // Methods in enzymology. 1990. №. 6. С. 99–110.

5. P. Larsson, et al. Using multiple templates to improve quality of homology models in automated homology modeling // Protein Sci. 2008. № 17. С. 990–1002.

6. MODELLER A Program for Protein Structure Modeling Release 9.24, r11614 [Accessed 31/05/2020] https://salilab.org/modeller/9.24/manual.pdf.

7. S. Moro, et al. Ligand-based homology modeling as attractive tool to inspect GPCR structural plasticity // Curr. Pharm. Des. 2006. № 12. С. 2175–2185.

8. SWISS-MODEL Help. [Accessed 31/05/2020] https://swissmodel.expasy.org/docs/ help.

9. A. Waterhouse, et al. SWISS-MODEL: homology modelling of protein structures and complexes // Nucleic Acids Research. 2018. № 1. С. 296–303.

10. Molecular Modeling: Basic Principles and Applications / Hans-Dieter Holtje, Wolfgang Sippl, Didier Rognan, Gerg Folkers. BINOM. Laboratorija znanij.Moscow, 2010. 322 p. ISBN 978-5-9963-0156-0.

Ежегодно на фармрынке регистрируется огромное количество новых лекарственных препаратов, значимая часть которых представлена малыми биологически активными соединениями, для разработки которых используются методы биоинформатики, в частности методы структурного моделирования белков. Принцип моделирования по гомологии заключается в том, что для предсказания структуры белка используется большой накопленный объем уже известных пространственных структур, который можно использовать для получения относительно достоверной модели искомого белка [10]. Так как существует правило, согласно которому 3D-структура белков одного семейства, слегка отличающихся по своему аминокислотному составу, имеет высокую вероятность пространственного сходства между собой [1], то можно применить моделирование по гомологии [2]. Здесь у читателя может возникнуть сомнение насчет точности полученной модели, но зачастую для практического применения не требуется построение модели белка целиком, достаточно точно построить сайт связывания с лигандом или оценить свойства, определяемые третичной структурой белка. К тому же существуют многочисленные способы валидации моделей. Однако моделирование по гомологии используется не только для предсказания взаимодействия лиганд-белковых взаимодействий, этот метод также применяется для изучения белок-белковых взаимодействий в молекулярной биологии для описания патологических путей развития болезни, оценки функций уже известных белков, изучения мутагенеза протеиновых структур в развитии наследственных заболеваний и, как следствие, разработки орфанных препаратов. Помимо этого, существуют белки, например семейства G белков, для которых моделирование по гомологии остается единственной альтернативой для построения моделей в связи со сложностью их выделения и описания классическими методами [5]. В данном обзоре описаны основные этапы и принципы работы с программами MODELLER и SWISS-MODEL на примере белка клещевого энцефалита NS3. Программа MODELLER имеет бесплатный академический доступ, его можно получить, отправив запрос на сайте программы (https://salilab.org/modeller). Для работы MODELLER необходим визуализатор, здесь будет использован онлайн-сервис PRIMO. Моделирование на сайте SWISS-MODEL (https://swissmodel.expasy.org) проводится бесплатно.

Для Цитирования:
Никита Вадимович Ильмент, Екатерина Сергеевна Зинина, Моделирование белков по гомологии на примере сериновой протеазы NS3 клещевого энцефалита. Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2020;3.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: