По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 615.03 DOI:10.33920/med-03-2511-06

Изучение противовирусной активности пегилированного интерферона-λ1 в моделях герпетического кератита

Кихтенко Николай Андреевич канд. мед. наук, ассистент кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Российская Федерация, Новосибирская область, г. Новосибирск, Красный проспект, 54, 630091, ORCID ID: 0000‑0003‑1446‑7229, e-mail: dr.kikhtenko@gmail.com, тел.: +7‑913‑013‑17‑11
Мадонов Павел Геннадьевич д-р мед. наук, заведующий кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Российская Федерация, Новосибирская область, г. Новосибирск, Красный проспект, 54, 630091, ORCID ID: 0000‑0002‑1093‑8938, e-mail: pmadonov@gmail.com, тел.: +7‑913‑379‑83‑03
Мишенина Светлана Владимировна д-р мед. наук, профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Российская Федерация, Новосибирская область, г. Новосибирск, Красный проспект, 54, 630091, ORCID ID: 0000‑0001‑8377‑7648, e-mail: svmishenina@yandex.ru, тел.: +7‑913‑727‑36‑82

Герпетический кератит, вызываемый вирусом простого герпеса, является тяжелым заболеванием, приводящим к стойкому нарушению зрения. Существующая терапия на основе нуклеозидных аналогов имеет ряд ограничений, включая токсичность, низкую комплаентность и побочные эффекты. Перспективной альтернативой представляется использование интерферона-λ (ИФН-λ), который обладает выраженной противовирусной и противовоспалительной активностью. Однако нативные интерфероны характеризуются коротким периодом полувыведения и низкой биодоступностью. В данном исследовании была изучена in vitro противовирусная активность нового пегилированного ИФН-λ1 (ПЭГ ИФН-λ1), полученного по уникальной технологии электронно-лучевого синтеза, в отношении вируса простого герпеса II типа (ВПГ-2) на моделях перевиваемой культуры клеток конъюнктивы и первичной культуры клеток эпителия роговицы человека. Результаты продемонстрировали, что ПЭГ ИФН-λ1 обладает противовирусной активностью. Показано, что процесс пегилирования не снижает биологическую активность интерферона, а даже несколько повышает ее по сравнению с немодифицированной формой. Расчет индекса селективности (IS > 3,2–8,8) подтвердил высокий профиль безопасности препарата. Таким образом, ПЭГ ИФН-λ1 представляет собой перспективного кандидата для дальнейшей разработки в качестве нового средства для лечения герпетического кератита с потенциальной возможностью как местного, так и перорального применения.

Литература:

1. Farooq A V., Valyi-Nagy T, Shukla D. Mediators and Mechanisms of Herpes Simplex Virus Entry into Ocular Cells. Current Eye Research 2010;35 (6):445–50.

2. Ghasemi H, Ghazanfari T, Yaraee R, Owlia P, Hassan ZM, Faghihzadeh S. Roles of IL-10 in Ocular Inflammations: A Review. Ocular Immunology and Inflammation 2012;20 (6):406–18.

3. Rowe AM, St. Leger AJ, Jeon S, Dhaliwal DK, Knickelbein JE, Hendricks RL. Herpes keratitis. Progress in Retinal and Eye Research 2013;32:88–101.

4. Chodosh J, Ung L. Adoption of Innovation in Herpes Simplex Virus Keratitis. Cornea 2020;39 Suppl 1: S7–18.

5. Farooq A V., Shukla D. Herpes Simplex Epithelial and Stromal Keratitis: An Epidemiologic Update. Survey of Ophthalmology 2012;57 (5):448–62.

6. Botsford BW, Nguyen VQ, Eller AW. ACUTE RETINAL NECROSIS: Difference in Outcome by Viral Type and Options for Antiviral Therapy. Retina (Philadelphia, Pa) 2021;41 (7):1547–52.

7. Nasrallah GK, Dargham SR, Abu-Raddad LJ. Negative epidemiological association between HSV-1 and HSV-2 infections. Heliyon 2019;5 (10):e02549.

8. Robert Blum M, Liaq SHT, De Miranda P. Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children. The American Journal of Medicine 1982;73 (1):186–92.

9. Jumelle C, Gholizadeh S, Annabi N, Dana R. Advances and limitations of drug delivery systems formulated as eye drops. Journal of Controlled Release 2020;321:1–22.

10. Duxfield L, Sultana R, Wang R, Englebretsen V, Deo S, Rupenthal ID, и др. Ocular delivery systems for topical application of anti-infective agents. Drug Development and Industrial Pharmacy 2016;42 (1):1–11.

11. Miner JJ, Platt DJ, Ghaznavi CM, Chandra P, Santeford A, Menos AM, и др. HSV-1 and Zika Virus but Not SARS-CoV-2 Replicate in the Human Cornea and Are Restricted by Corneal Type III Interferon. Cell Reports 2020;33 (5):108339.

12. Киншт ДН, Мадонов ПГ, Святченко ВА, Тернова ВА. Экспериментальное обоснование применения пероральной формы пегилированного интерферона α-2b для терапии энтеровирусной инфекции. Сибирский научный медицинский журнал 2017;37 (3):11–6.

1. Farooq A V., Valyi-Nagy T, Shukla D. Mediators and Mechanisms of Herpes Simplex Virus Entry into Ocular Cells. Current Eye Research 2010;35 (6):445–50.

2. Ghasemi H, Ghazanfari T, Yaraee R, Owlia P, Hassan ZM, Faghihzadeh S. Roles of IL-10 in Ocular Inflammations: A Review. Ocular Immunology and Inflammation 2012;20 (6):406–18.

3. Rowe AM, St. Leger AJ, Jeon S, Dhaliwal DK, Knickelbein JE, Hendricks RL. Herpes keratitis. Progress in Retinal and Eye Research 2013;32:88–101.

4. Chodosh J, Ung L. Adoption of Innovation in Herpes Simplex Virus Keratitis. Cornea 2020;39 Suppl 1: S7–18.

5. Farooq A V., Shukla D. Herpes Simplex Epithelial and Stromal Keratitis: An Epidemiologic Update. Survey of Ophthalmology 2012;57 (5):448–62.

6. Botsford BW, Nguyen VQ, Eller AW. ACUTE RETINAL NECROSIS: Difference in Outcome by Viral Type and Options for Antiviral Therapy. Retina (Philadelphia, Pa) 2021;41 (7):1547–52.

7. Nasrallah GK, Dargham SR, Abu-Raddad LJ. Negative epidemiological association between HSV-1 and HSV-2 infections. Heliyon 2019;5 (10):e02549.

8. Robert Blum M, Liaq SHT, De Miranda P. Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children. The American Journal of Medicine 1982;73 (1):186–92.

9. Jumelle C, Gholizadeh S, Annabi N, Dana R. Advances and limitations of drug delivery systems formulated as eye drops. Journal of Controlled Release 2020;321:1–22.

10. Duxfield L, Sultana R, Wang R, Englebretsen V, Deo S, Rupenthal ID, и др. Ocular delivery systems for topical application of anti-infective agents. Drug Development and Industrial Pharmacy 2016;42 (1):1–11.

11. Miner JJ, Platt DJ, Ghaznavi CM, Chandra P, Santeford A, Menos AM, и др. HSV-1 and Zika Virus but Not SARS-CoV-2 Replicate in the Human Cornea and Are Restricted by Corneal Type III Interferon. Cell Reports 2020;33 (5):108339.

12. Kinsht D.N., Madonov P.G., Sviatchenko V.A., Ternova V.A. Eksperimentalnoe obosnovanie primeneniia peroralnoi formy pegilirovannogo interferona a-2b dlia terapii enterovirusnoi infektsii [Experimental justification for the use of oral pegylated interferon α-2b for the treatment of enterovirus infection]. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal [Siberian Scientific Medical Journal] 2017;37 (3):11–6. (In Russ.)

Вирус простого герпеса (ВПГ), входящий в состав подсемейства альфа-герпесвирусов, представляет собой инфекционный агент, генетический материал которого представлен линейной двухцепочечной молекулой ДНК. Геном вируса заключен в икосаэдральный капсид. Структура вириона дополнительно включает два слоя тегументов: внутренний, содержащий матричные РНК и комплекс мембранных белков, и внешний, который окружен билипидной оболочкой. Данная оболочка инкорпорирует в свой состав разнообразные гликопротеины и мембранные белки, играющие ключевую роль в процессе инфицирования [1].

Наибольшее клиническое значение имеют вирусы простого герпеса I и II типов (соответственно, ВПГ-1 и ВПГ-2). Патогенез поражения органов зрения начинается с инфицирования ВПГ эпителиального слоя роговицы. Впоследствии возбудитель проникает в более глубокие стромальные слои, что служит триггером для активации иммунного ответа. Изначально запускаются механизмы врожденного иммунитета, к которым позднее присоединяются компоненты адаптивной иммунной системы. Данный каскад реакций индуцирует активный синтез как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Заболевание, известное как герпетический кератит (ГК), манифестирует с таких клинических симптомов, как помутнение роговицы, ее отек, формирование рубцовой ткани и процесс неоваскуляризации. Указанные патологические изменения способны привести к стойкому нарушению зрительной функции и даже к полной слепоте. Манифестация ГК происходит в тот момент, когда физиологическое равновесие между провоспалительными и противовоспалительными механизмами in vivo нарушается, и система смещается в сторону преобладания воспалительного ответа [2].

Важной характеристикой ВПГ-1 является его нейротропность. После завершения первичной инфекции вирус способен переходить в латентное состояние, персистируя в ганглиях тройничного нерва. Реактивация латентной инфекции происходит на фоне состояний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности, а также при аутоиммунных патологиях. При реактивации вирусные частицы перемещаются по аксонам обратно к эпителию роговицы, вызывая рецидив герпетического кератита. Присутствие ВПГ-1 в тканях роговицы инициирует репликацию вируса внутри эпителиальных клеток. Связывание вируса с Tollподобными рецепторами (TLR) на клеточной поверхности запускает каскад реакций врожденного иммунитета и активирует внутриклеточные сигнальные пути. Это стимулирует рекрутирование клеток воспалительного ряда и продукцию цитокинов и хемокинов, которые постепенно инфильтрируют строму роговицы. В свою очередь, эти привлеченные воспалительные клетки, включая нейтрофилы, дендритные клетки (ДК), натуральные киллеры (NK) и макрофаги, в норме участвуют в процессе элиминации вируса ВПГ-1 из роговицы в ходе развития инфекционного процесса [3].

Для Цитирования:
Кихтенко Николай Андреевич, Мадонов Павел Геннадьевич, Мишенина Светлана Владимировна, Изучение противовирусной активности пегилированного интерферона-λ1 в моделях герпетического кератита. ГЛАВВРАЧ. 2025;11.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: