Еще в 60-е гг. XVIII столетия во время изучения Полем Лангергансом строения поджелудочной железы им были обнаружены островки клеток, имеющих блестящее содержимое, которые были хаотично разбросаны по телу железы. Предопределение этих клеток на тот момент было неясно. Несмотря на то что в описываемый период Поль был еще студентом, его интерес к необычным клеткам не пропал, и, окончив университет, он всерьез занялся их изучением. Впоследствии эти группы клеток получат название островков Лангерганса, и именно они окажутся ответственными за выработку вещества, способствующего расщеплению глюкозы.
Путь к открытию инсулинов был весьма непрост. Началось все с того, что в 1889 г. учеными Оскаром Минковским и Джозефом фон Мерингом начали проводиться опыты на собаках с провоцированием у них развития экспериментального сахарного диабета путем удаления поджелудочной железы. В 1901 г. русский патологоанатом Леонид Соболев пришел к заключению, что возникновение диабета связано с изменением в работе не всей поджелудочной железы, а только той ее части, которая как раз и представлена островками Лангерганса. Соболев высказал предположение, что именно эти участки поджелудочной железы вырабатывают специальное вещество, способное регулировать углеводный обмен, однако выделить данное вещество Соболеву так и не удалось.
Первые попытки выделения этого вещества в чистом виде были предприняты в 1908 г. Георгом Людвигом Цюльцером. У немецкого ученого получилось выделить из поджелудочной железы экстракт, которым он попытался лечить умирающего от диабета больного, и его состояние действительно даже улучшилось на какое-то время. Однако когда экстракт и его действие закончились, пациент умер. В 1911 г. Цюльцер попытался оформить патент на свое открытие, но сразу сделать это не смог, а затем началась Первая мировая война, в результате которой его лаборатория оказалась закрытой. Примерно в это же время в Чикагском университете был использован водный экстракт поджелудочной железы для лечения собак с экспериментально вызванным сахарным диабетом, что приводило к снижению уровня сахара в крови лабораторных животных. Однако и в Чикаго работа не была доведена до своего логического завершения. Не повезло и Израэлю Кляйнеру, работавшему над решением данной проблемы в 1919 г. в Рокфеллеровском университете. На этот раз исследования были прерваны экономическим кризисом, который последовал за Первой мировой войной.