Фармацевтическая разработка имеет основополагающее значение и законодательный характер при создании различных лекарственных форм (ЛФ). Основной документ — Руководство по разработке и производству лекарственного препарата (фармацевтическая разработка) — регламентирует процесс разработки лекарственных препаратов (ЛП) на территории Евразийского экономического союза [1]. Данный процесс имеет особое значение при разработке лиофилизатов для инъекционного введения ввиду чувствительности и неустойчивости лиофилизируемых фармацевтических субстанций (ФС), поскольку лиофилизации повергают ФС с целью стабилизации молекулы вещества. В ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» в рамках разработки ЛФ с пептидной ФС под шифром ГК-2 произведено исследование «фармацевтическая разработка» [2].
Цель исследования — разработка технологии получения лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций с учетом требований Руководства по разработке и производству лекарственного препарата (фармацевтическая разработка), выявление критических контрольных точек (ККТ), критических параметров процесса (КПП), проведение анализа рисков процесса.
Были применены методики, отраженные в документах ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» и ICH Q9 «Управление рисками для качества». Объектом исследований была ФС ГК-2 (гексаметиленамид бис- (N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина)) (ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова», Россия). Вспомогательные вещества: лиопротектор — сахароза (CristalUnion, Франция), криопротекторы — полиэтиленгликоль 1500, 4000, 6000 (ПЭГ, макрогол) (Panreac, Испания). Лиофилизацию проводили при двух скоростях охлаждения — медленном и быстром соответственно 0,383 °С/мин и 0,575 °С/ мин, температура первичной сублимации зависела от температуры эвтектики модельного состава, вторичную сушку проводили при +8 °С, и общее время лиофилизации равно 48 часам.
Для определения КПП и ККТ проводили построение и анализ диаграммы причин и следствий (диаграммы Исикавы). В результате были определены две основные причины, влияющие на качество ЛФ: технологические факторы и вспомогательные вещества (ВВ). Однако представленные два фактора оказывают взаимовлияющее и взаимодополняющее значение, так как количество и состав ВВ определяют температурные режимы первичной сублимации и некоторой степени десорбции. Для лиофилизатов ГК-2 основной сложностью являлся подбор составов, соотношений, количества лиопротекторов и криопротекторов, а также температурных режимов, обеспечивающих стабильность ФС, в связи с непригодностью лиофилизации ФС без ВВ, с монокомпонентным составом криопротектора или лиопротектора, а также в большинстве соотношений и количественном содержании ВВ. Оптимальные соотношения крио- и лиопротекторов в мг, при которых достигалась удовлетворительная макроскопическая структура, прозрачность при регидратации и стабильность при двух режимах замораживания, составили 20:80, 70:30, 80:20, 90:10. В качестве КПП введены скорость заморозки, температуры первичной сублимации и стадии десорбции, длительность сублимации и десорбции, а также другие факторы, которые влияют на агрегацию и деструкцию субстанции. Состав, показавший наибольшую устойчивость к факторам риска, а также необходимые технологические показатели, мг: 1:80:20 (ГК-2: ПЭГ 4000: сахароза), лиофилизированный при температуре первичной сублимации –26 °С [3].