По всем вопросам звоните:

+7 495 274-22-22

УДК: 616-006.484.04

IDH-1 и IDH-2 мутации в астроцитарных глиомах головного мозга – новый механизм противоопухолевой защиты

Демяшкин Г.А. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), НУЗ Научный клинический центр ОАО РЖД, г. Москва
Никитин П.В. ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России, г. Москва
Чмутин Е.Г. НУЗ Научный клинический центр ОАО РЖД, Медицинский институт, Российский университет дружбы народов, г. Москва

Мутантные формы по IDH1 гену значительно медленнее прогрессируют, имеют меньший риск малигнизации и, в целом, мутации данного гена обладают выраженным антионкогенным эффектом. При этом практически все мутации совершенно стереотипны (98,9 %) и происходят в одном и том же участке гена – мутация R132H. Мутация гена IDH1 является сложным многоуровневым процессом, представляющим собой совершенно новый, ранее не описанный механизм активации антионкогенной внутриклеточной защиты. Причина, по которой мутация возникает в опухолевых клетках de novo, связана с блокированием процессов дифференцировки и развития клеток головного мозга в процессе развития, что подтверждается тяжелыми гипоплазиями головного мозга у пациентов с врожденными формами данной мутации. Был описан принципиально новый механизм противоопухолевой защиты – стереотипная мутация гена, мутация же гена IDH1 является, по сути, ключевым событием, индуцирующим дальнейший каскад антионкогенных механизмов при глиомах головного мозга.

Литература:

1. Gittleman H., Ostrom Q.T., Rouse C.D., Dowling J.A., de Blank P.M., Kruchko C.A., Elder J.B., Rosenfeld S.S., Seman W.R., Sloan A.E., Barnholtz-Sloan J.S. Trends in central nervous system tumor incidence relative to other common cancers in adults, adolescents, and children in the United States, 2000–2010. – Cancer 2015 Jan. – № 1(1). – Р. 102–112. doi.10.1093/neuonc/nou253.7.

2. Ostrom Q.T., Gittleman H., Liao P., Rousse C. Chen Y., Dowling J., Wolinsky Y., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2007–2011 // Neuro-Oncol. – 2014 Nov; (sup 4): ii1-63. doi:10.1093/neuonc/nou223.

3. Ostrom Q.T., de Blank P.M., Kruchko C., Peterson C.M., Liao P., Finlay J.L., Stearns D.S., Wolff J.E., Wolinsky Y., Letterio J.J., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS statistical Report: Alex’s Lemonade Stand Foundation Infant and Childhood Primary Brain and Central Nervous System Tumor Diagnosed in the United States in 2007–2011 // Neuro-Oncol. – 2015 Jan. – № 16 (Sup 10): x1-x36. doi: 10. 1093/neuonc/nou 327.

4. Woehrer A., Lau C.C., Prayer D., Bauchet L., Rosenfeld M., Capper D., Fisher P.G., Kool M., Muller M., Kros J.M., Kruchko C., Wiemels J., Wrensch M., Danysh H.E., Zouaoui S., Heck J.E., Johnson K.J., Qi X., O’Neill B.P., Afzal S., Scheurer M.E., Bainbridge M.N., Nousome D., Bahassi el M., Hainfeller J.A., Barnholtz-Sloan J.S. Brain Tumor Epidemiology – A Hub within Multidisciplinary Neuro-Oncology. Report on the 15th Brain Tumor Epidemiology Consortium (BTEC) Annual Meeting, Vienna, 2014 // Clin Neuropathol. – 2015 Jan-Feb. – № 34(1). – Р. 40–6. doi:10.5414/np300846.

5. Korshunov A., Ryzhova M., Hovestadt V., Bender S., Sturm D., Capper D., Meyer J., Schrimpf D., Kool M., Northcott P.A. Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers // Acta Neuropathol. – 2015. – № 129. – Р. 669–678. doi:10.1007/s00401-015-1405-4.

6. Kshettry V.R., Hsieh J.K., Ostrom Q.T., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. Incidence of vestibular schwannomas in the United States // Journal of Neuro-Oncology. – 2015. – № 124(2). – Р. 223–228. doi:10.1007/s11060-015-1827-9

7. Kshettry V.R., Ostrom Q.T., Kruchko C., Al-Mefty O., Barnett G.H., Barnholtz-Sloan J.S. Descriptive epidemiology of World Health Organization grades II and III intracranial meningiomas in the United States // Neuro-Oncology. – 2015. – № 17(8). – Р. 1166–1173. doi:10.1093/neuonc/nov069.

8. Lym R.L., Ostrom, Q.T., Kruchko C., Couce M., Brat D.J., Louis D.N., Barnholtz-Sloan J.S. Completeness and concordancy of WHO grade assignment for brain and central nervous system tumors in the United States, 2004–2011 // Journal of Neuro-Oncology. – 2015. – № 123(1). – Р. 43–51. doi:10.1007/s11060-015-1775-4.

9. De Blank, P.M., Ostrom Q.T., Rouse C., Wolinsky Y., Kruchko C., Salcido J., Barnholtz-Sloan J.S. Years of life lived with disease and years of potential life lost in children who die of cancer in the United States, 2009 // Cancer Medicine. – 2015:4(4). – Р. 608–619. doi:10.1002/cam4.410.

10. Ростовцев Д.М., Яковенко И.В., Олюшин В.Е., Важенин А.В. Эпидемиология злокачественных астроцитом: обзор литературы и собственные данные // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2014. – № 4. – С. 47–54.

11. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K. World Health Organization Histological Classifi cation of Tumours of the Central Nervous System // International Agency for Research on Cancer. – France, 2016.

12. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee W.K., Ellison D.W. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary // Acta Neuropathologica. – 2016. – № 131(6). – Р. 803–820. doi:10.1007/s00401-016-1545-1.

13. Aghi M.K., Nahed B.V., Sloan A.E., Ryken T.C., Kalkanis S.N., Olson, J.J. The role of surgery in the management of patients with diffuse low grade glioma // Journal of Neuro-Oncology. – 2015. – № 125(3). – Р. 503–530. doi:10.1007/ s11060-015-1867-1.

14. Maus A., Peters G.J. Glutamate and α-ketoglutarate: key players in glioma metabolism // Amino Acids. – 2016. – № 49(1). – Р. 21–32. doi:10.1007/s00726-016-2342-9.

15. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas // New England Journal of Medicine. – 2015. – № 372(26). – Р. 2481–2498. doi:10.1056/nejmoa1402121.

16. Reuss D.E., Mamatjan Y., Schrimpf D., Capper D., Hovestadt V., Kratz A., Sahm F., Koelsche C., Korshunov A., Olar A. IDH mutant diffuse and anaplastic astrocytomas have similar age at presentation and little difference in survival: a grading problem for WHO // Acta Neuropathol. – 2015. – № 129. – Р. 867–873. doi:10.1007/s00401015-1438-8.

17. Chen L., Voronovich Z., Clark K., Hands I., Mannas J., Walsh M., Nikiforova M.N., Durbin E.B., Weiss H., Horbinski C. Predicting the likelihood of an isocitrate dehydrogenase 1 or 2 mutation in diagnoses of infi ltrative glioma // Neurooncology. – 2014. – № 16. – Р. 1478–1483. doi:10.1093/neuonc/nou097.

18. Herrlinger U., Jones D.T., Glas M., Hattingen E., Gramatzki D., Stuplich M., Felsberg J., Bahr O., Gielen G.H., Simon M. Gliomatosis cerebri: no evidence for a separate brain tumor entity // Acta Neuropathol. – 2015. doi:10.1007/ s00401-015-1495-z.

19. Kleinschmidt-DeMasters B.K., Aisner D.L., Foreman N.K. BRAF VE1 immunoreactivity patterns in epithelioid glioblastomas positive for BRAF V600E mutation. Am J Surg Pathol. – 2015. – № 39. – Р. 528–540. doi:10.1097/ pas.0000000000000363.

20. Turkalp Z., Karamchandani L., Jas S. IDHMutation in Glioma // JAMA Neurology. – 2014. – № 71(10). – Р. 1319. doi:10.1001/jamaneurol.2014.1205.

21. Chen R., Ravindra V.M., Cohen A.L., Jensen R.L., Salzman K.L., Prescot A.P., & Colman H. Molecular features assisting in diagnosis, surgery, and treatment decision making in low-grade gliomas // Neurosurgical Focus. – 2015. – № 38(3). – Р. E2. doi:10.3171/2015.1.focus14745.

22. Iwadate Y., Matsutani T., Hirono S., Ikegami S., Shinozaki N., Saeki N. IDH1 mutation is prognostic for diff use astrocytoma but not low-grade oligodendrogliomas in patients not treated with early radiotherapy // Journal of Neuro-Oncology. – 2015. – № 124(3). – Р. 493–500. doi:10.1007/s11060-015-1863-5.

23. Huse J.T., Diamond E.L., Wang L., Rosenblum M.K. Mixed glioma with molecular features of composite oligodendroglioma and astrocytoma: a true “oligoastrocytoma”? // Acta Neuropathol. – 2015. – № 129. – Р. 151–153. doi:10.1007/s00401-014-1359-y

24. Chen N., Yu T., Gong J., Nie L., Chen X., Zhang M., Xu M., Tan J., Su Z., Zhong J., Zhou Q. IDH1/2 gene hotspot mutations in central nervous system tumours: analysis of 922 Chinese patients. – Pathology. 2016.

25. Huang L.E., Cohen A.L., Colman H., Jensen R.L., Fults D.W., Couldwell W.T. IGFBP2 expression predicts IDH-mutant glioma patient survival. – Oncotarget. 2016. doi:10.18632/oncotarget.13329.

26. Olar A., Wani K.M., Alfaro-Munoz K.D., Heathcock L.E., van Thuijl H.F., Gilbert M.R., Armstrong T.S., Sulman E.P., Cahill D.P., Vera-Bolanos E. IDH mutation status and role of WHO grade and mitotic index in overall survival in grade II–III diff use gliomas // Acta Neuropathol. – 2015. – № 29. – Р. 585–596. doi:10.1007/s00401-015-1398-z.

27. Ebrahimi A., Skardelly M., Bonzheim I., Ott I., Mühleisen H., Eckert F., Schittenhelm, J. ATRX immunostaining predicts IDH and H3F3A status in gliomas // Acta Neuropathologica Communications. – 2016. – № 4(1). doi:10.1186/ s40478-016-0331-6.

28. Wakimoto H., Tanaka S., Curry W.T., Loebel F., Zhao D., Tateishi K., Chi A.S. Targetable Signaling Pathway Mutations Are Associated with Malignant Phenotype in IDH-Mutant Gliomas // Clinical Cancer Research. – 2014. – № 20(11). – Р. 2898–2909. doi:10.1158/1078-0432.ccr-13-3052.

29. Kickingereder P., Sahm F., Radbruch A., Wick W., Heiland S., Deimling A. von, Wiestler B. IDH mutation status is associated with a distinct hypoxia/angiogenesis transcriptome signature which is non-invasively predictable with rCBV imaging in human glioma // Scientifi c Reports. – 2015. – № 5(1). doi:10.1038/srep16238.

30. Reuss D.E., Sahm F., Schrimpf D., Wiestler B., Capper D., Koelsche C., Schweizer L., Korshunov A., Jones D.T., Hovestadt V. ATRX and IDH1-R132H immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an “integrated” diagnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma // Acta Neuropathol. – 2015. – № 129. – Р. 133–146. doi:10.1007/s00401-014-1370-3.

31. Sahm F., Reuss D., Koelsche C., Capper D., Schittenhelm J., Heim S., Jones D.T., Pfi ster S.M., Herold-Mende C., Wick W. Farewell to oligoastrocytoma: in situ molecular genetics favor classifi cation as either oligodendroglioma or astrocytoma // Acta Neuropathol. – 2014. – № 128. – Р. 551–559. doi:10.1007/s00401-014-1326-7.

32. Wiestler B., Capper D., Sill M., Jones D.T., Hovestadt V., Sturm D., Koelsche C., Bertoni A., Schweizer L., Korshunov A. Integrated DNA methylation and copy-number profi ling identify three clinically and biologically relevant groups of anaplastic glioma // Acta Neuropathol. – 2014. – № 128. – Р. 561–571. doi:10.1007/s00401-014-1315-x.

33. Sedgwick B., Bates P., Paik J., Jacobs S., Lindahl, T. Repair of alkylated DNA: Recent advances // DNA Repair. – 2007. – № 6(4). – Р. 429–442. doi:10.1016/j.dnarep.2006.10.005.

34. Dango S., Mosammaparast N., Sowa M.E., Xiong L.J., Wu F., Park K., Rubin M., Gygi S., Harper J.W., Shi Y. DNA unwinding by ASCC3 helicase is coupled to ALKBH3-dependent DNA alkylation repair and cancer cell proliferation // Mol Cell. – 2011. – № 44. – Р. 373–384. doi:10.1016/j.molcel.2011.08.039.

35. Lee D.H., Jin S.G., Cai S., Chen Y., Pfeifer G.P., O’Connor T.R. Repair of methylation damage in DNA and RNA by mammalian AlkB homologues // J Biol Chem. – 2005. – № 280. – Р. 39448–39459. doi:10.1074/jbc.m509881200.

36. Ringvoll J., Nordstrand L.M., Vågbø C.B., Talstad V., Reite K., Aas P.A., Lauritzen K.H., Liabakk N.B., Bjørk A., Doughty R.W. Repair defi cient mice reveal mABH2 as the primary oxidative demethylase for repairing 1meA and 3meC lesions in DNA // The EMBO journal. – 2006. – № 25. – Р. 2189–2198. doi:10.1038/sj.emboj.7601109.

37. Falnes P.Ø., Johansen R.F., Seeberg E. AlkB-mediated oxidative demethylation reverses DNA damage in Escherichia coli // Nature. – 2002. – № 419(6903). – Р. 178–182. doi:10.1038/nature01048.

38. Dang L., White D.W., Gross S., Bennett B.D., Bittinger M.A., Driggers E.M., Fantin V.R., Jang H.G., Jin S., Keenan M.C. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. – 2009. – № 462. – Р. 739–744. doi:10.1038/ nature08617.

39. Wang P., Wu J., Ma S., Zhang L., Yao J., Hoadley K..A., Wilkerson M. D., Perou C.M., Guan K.L., Ye D., Xiong Y. Oncometabolite D-2-Hydroxyglutarate Inhibits ALKBH DNA Repair Enzymes and Sensitizes IDH Mutant Cells to Alkylating Agents // Cell Rep. – 2015. – № 13(11). – Р. 2353-61. doi:10.1016/j.celrep.2015.11.029.

40. Sulkowski P.L., Corso C.D., Robinson N.D., Scanlon S.E., Purshouse K.R., Bai H., Liu Y., Sundaram R.K., Hegan D.C., Fons N.R., Breuer G.A., Song Y., Mishra-Gorur K., De Feyter H.M., R.A. de Graaf, Surovtseva Y.V., Kachman M., Halene S., Günel M., Glazer P.M., Bindra R.S. 2-Hydroxyglutarate produced by neomorphic IDH mutations suppresses homologous recombination and induces PARP inhibitor sensitivity // Sci Transl Med. – 2017. – № 9(375). – Р. eaal2463. doi:10.1126/scitranslmed.aal2463.

41. Wilcox P., Li C.C., Lee M., Shivalingam B., Brennan J., Suter C.M., Kaufman K., Lum T., Buckland M.E. Oligoastrocytomas: throwing the baby out with the bathwater? // Acta Neuropathol. – 2015. – № 129. – Р. 147–149. doi:10.1007/ s00401-014-1353-4.

42. Zhang J., Wu G., Miller C.P., Tatevossian R.G., Dalton J.D., Tang B., Orisme W., Punchihewa C., Parker M., Qaddoumi I.Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas // Nat Genet. – 2013. – № 45. – Р. 602–612. doi:10.1038/ng.2611.

Опухолевые заболевания головного мозга представляют собой гетерогенную группу объемных образований внутричерепной локализации со злокачественным или доброкачественным характером роста и различным гистогенезом [1, 2].

Новообразования головного мозга бывают первичными и вторичными. Первичные опухоли развиваются из клеток, непосредственно локализующихся в тканях головного мозга (нейронов и нейроглии), его оболочек и черепных нервов. Вторичные опухоли имеют метастатическое происхождение. Первичные карциномы головного мозга составляют около 2 % от всех случаев злокачественных новообразований. Рак головного мозга представляет собой одну из самых сложных проблем в современной онкологической практике при его верификации и выборе тактики лечения [3].

По данным международной и национальной статистики, нейроонкологическая заболеваемость продолжает неуклонно увеличиваться. В Западной Европе, Северной Америке, Австралии заболеваемость первичными опухолями головного мозга, включая менингиомы, составляет 6–19 случаев на 100 тысяч мужского и 4–18 случаев на 100 тысяч женского населения [4].

Последние исследования Kshettry V.R., Ostrom Q.T., Lym L., De Blank P.M. и др. (2015) из Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) показывают, что в 2004– 2008 гг. в США заболеваемость доброкачественными и злокачественными первичными опухолями головного мозга составляла 16,1 на 100 тысяч мужского и 19,2 на 100 тысяч женского населения [5, 6, 7, 8, 9, 10].

Современная классификация опухолей ЦНС (ВОЗ, 2016 г.) основана не только на патогистологической характеристике новообразования, но и на молекулярно-биологических данных, в рамках которых астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли подразделяются в зависимости от наличия или отсутствия в геноме их клеток IDH-1 или IDH-2 мутации (рисунок) [11, 12].

Астроцитомы составляют абсолютное большинство среди опухолей головного мозга. Наиболее распространенными формами являются диффузная астроцитома (GII), анапластическая астроцитома (GIII) и глиобластома (GIV). Диффузная астроцитома с инфильтративным компонентом характеризуется высокой степенью нейроглиальной дифференцировки, различными темпами прогрессирования, супратенториальной локализацией и способностью к малигнизации. Основными гистологическими вариантами данного вида астроцитом являются фибриллярная астроцитома, гемистоцитарная астроцитома и протоплазматичесая астроцитома. Эти виды мозговых неоплазий возникают преимущественно в молодом возрасте (до 30–40 лет), что подчеркивает актуальность обсуждаемой проблемы. Диффузные астроцитомы, по данным статистики, поражают наиболее социально и профессионально активную часть населения – 87 % пациентов моложе 35 лет [13]. Необходимо отметить, что в ряде случаев диффузные астроцитомы склонны к малигнизации с формированием анапластических астроцитом и глиобластом. При этом в 86 % случаев опухоль локализуется в больших полушариях, вызывая тяжелые, фактически инвалидизирующие изменения, сопровождаясь крайне высокой летальностью (двухлетняя выживаемость составляет 26 %) [14, 15]. Таким образом, важность ранней диагностики и определения прогностических факторов данной патологии не вызывает сомнений.

Для Цитирования:
Демяшкин Г.А., Никитин П.В., Чмутин Е.Г., IDH-1 и IDH-2 мутации в астроцитарных глиомах головного мозга – новый механизм противоопухолевой защиты. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2019;1.
Полная версия статьи доступна подписчикам журнала
Язык статьи:
Действия с выбранными: