Гипервитаминоз D: подход к выбору доз и схем терапии

Каждый человек с медицинским образованием слышал утверждение Филиппа фон Гогенгейма, более известного в наших странах как Парацельс, о том, что «все есть яд, и все есть лекарство, дело лишь в дозе». Правда, в оригинале доктор Гогенгейм писал немного иначе: Alle Dinge sind Gift, und nichts ohne Gift, allein die Dosis macht dass ein Ding kein Gift sind, так что в дословном переводе с немецкого речь идет не только о лекарствах, а вообще о любых веществах (Dingen). Почему это уточнение настолько важно, читатель этой статьи поймет из дальнейшего обсуждения темы — гипервитаминоза D, так как нередко источниками интоксикации являлись не только и не столько коммерческие препараты витамина, сколько различные виды протеинов для атлетов и т. д. [1, 2]. Как и многие другие виды витаминов, витамин D в большинстве стран продается в виде безрецептурных форм, что не так уж редко становится причиной ошибок со стороны пациентов [3]. С другой стороны, назначение витамина D стало чем-то вроде «панацеи» буквально от всех болезней, и у автора данной статьи складывается такое впечатление, что у создателей как зарубежных, так и отечественных протоколов и стандартов лечения пошло своеобразное соревнование — по типу «кто больше» и «кто дольше». К нашему счастью, у препаратов витамина D большой терапевтический диапазон, поэтому токсическое действие развивается лишь при воздействии чрезвычайно высоких доз [3]. Вместе с тем проведенные в США исследования показывают, что в течение периода с 2000 по 2014 год в Центре по исследованию отравлений (US PCC, Poison Control Center) было зарегистрировано всего 25 397 случаев отравлений препаратами витамина D. Однако частота таких отравлений нарастает год от года: если в 2000–2005 годах среднее число таких отравлений в год составляло 196 случаев, то в период с 2005 по 2011 год оно выросло в 16 (!) раз, достигая 4535 случаев в год [4]. Исследования авторов этой публикации показали, что причиной этих отравлений, помимо ошибок со стороны самих пациентов, чаще всего были ошибки в назначении препаратов лечащими врачами. Это было особенно очевидно при ведении пациентов с такими заболеваниями, как остеопороз, почечная остеодистрофия, псориаз, целиакия, воспалительные заболевания кишечника, когда в самих рекомендациях указано на желательность назначения высоких доз, но под постоянным контролем, о чем нередко забывают [5]. Вопреки существующим предубеждениям, даже наиболее интенсивный загар не может явиться причиной D-гипервитаминоза, так как эндогенный витамин D в организме распадается до неактивных метаболитов. В той же публикации было показано, что не могут явиться причиной гипервитаминоза D ежедневно получаемые дозы от повседневных пищевых продуктов — молока, яиц, рыбы и мяса [6]. К сожалению, до сих пор нет общепринятого международного консенсуса относительно того, какую дозу витамина D следует считать максимально переносимой и при какой концентрации в плазме крови 25-OH-D3 уже можно диагностировать гипервитаминоз. Отсутствие такого консенсуса может быть связано с существенными различиями человечества в плане метаболизма витамина D, способности вырабатывать его под воздействием солнечных лучей, доступности или даже избыточности инсоляции региона проживания, наличия витамина D в продуктах питания [6–8]. В связи с этим исследователи проблемы в качестве основного и безусловного критерия диагностики гипервитаминоза D предлагают признавать такой его уровень, при котором закономерно развивается гиперкальциемия, то есть выше 150 ng/ml, или 375 nmol/l. Для того чтобы надежно избежать такой ситуации, чреватой неблагоприятными отдаленными последствиями, в частности в виде мочекаменной болезни или раннего атеросклероза, содержание витамина D в 100 ng/ml считается пограничным в плане предупреждения неблагоприятных эффектов [9]. Cледующей проблемой, требующей своего разрешения, является определение максимально переносимой дозы витамина D, которая при длительном употреблении не несет существенных рисков гипервитаминоза. В настоящее время считается, что максимально допустимой дозой для взрослого здорового человека при длительном применении является 10 000 международных единиц (International Units, IU) в сутки. Однако для недопущения интоксикации не рекомендуется превышать дозу в 4000 IU в сутки [10]. Но вышесказанное справедливо лишь в отношении условно здорового взрослого человека. Наличие некоторых заболеваний и патологических состояний может существенно снизить порог переносимости витамина D. Было установлено, что у пациентов, у которых были диагностированы хронические гранулематозные заболевания, в том числе саркоидоз, туберкулез, грибковые заболевания, проказа, более других предрасположены к гипервитаминозу D [5]. Для населения Восточного Казахстана как региона с высоким риском хронического отравления бериллием [11, 12] назначение высоких доз витамина D представляется достаточно опасным, так как витамин D и бериллий оказались синергичны в своих токсических эффектах [3]. Согласно мнению некоторых ученых, переносимость витамина D зависит от возраста. Так, иранские исследователи группы F. Farnagli et al, занимавшиеся изучением проблемы D-гипервитаминоза в региональном токсикологическом центре в Тегеране, предложили считать максимально переносимой дозой 1000 IU в сутки для детей первых шести месяцев жизни, 1500 IU в сутки для детей старше шести месяцев и 10 000 IU для взрослых [13]. Однако во избежание токсичности те же авторы предложили существенно снизить эти пороги переносимости. По их мнению, в качестве безопасных следует считать употребление (и назначение) витамина D в дозе 400 IU для детей первого года жизни, 600 IU для лиц от года до 70 лет, с дальнейшим повышением до 800 IU для лиц старше 70. К аналогичным цифрам безопасности ранее приходили и другие исследователи [14–16]. В настоящее время большинство авторов указывают на три основные теории, объясняющие механизмы формирования D-гипервитаминоза [3, 5, 9]. Согласно первой из этих теорий, вследствие избыточного употребления или введения витамина D в плазме крови повышается уровень кальцитриола непосредственно, что в дальнейшем ведет к его проникновению в клетки и к угнетению таких ключевых внутриклеточных ферментов, как 1-гидролаза [17]. Вышесказанному способствует повышенная аффинность кальцитриола к рецептору для витамина D. Эта теория получила название «концепции свободного кальцитриола». В подтверждение ее справедливости приводятся клинические наблюдения, в которых было показано, что именно несвязанный, свободный кальцитриол в наибольшей степени соответствовал степени выраженности токсических проявлений [18]. Согласно второй теории, повышение в плазме крови метаболитов витамина D, особенно 25 (OH) D сначала приводит к насыщению его витамин D-связывающего протеина (vDBP), а потом уже активные формы витамина попадают внутрь клетки, запуская каскад нежелательных генномодифицирующих реакций [19]. Наконец, согласно третьей теории, механизм токсического эффекта D-гипервитаминоза связан с тем, что после насыщения избытком витамина D высвобождаются токсические уровни кальцитриола из витамин D-связывающего протеина (vDBP), так как его аффинность именно к этому метаболиту является наиболее низкой [3]. Каковы бы ни были теории, объясняющие появление в крови больного повышенного уровня кальцитриола, все сходятся в едином мнении о том, что его появление ведет к гиперэкспрессии генов, ответственных за запуск в дальнейшем каскада нежелательных генномодифицирующих реакций [2, 3, 18, 19]. Клинические проявления гипервитаминоза D чрезвычайно многообразны и могут варьировать от бессимптомных, случайно диагностированных форм, до коматозных состояний и даже летальных исходов [1, 2, 4, 5, 13]. Так, повышенное содержание в плазме крови уровня 25 (OH) D приводит, во-первых, к усиленному всасыванию кальция из кишечника, а во-вторых, к резорбции костей с последующим развитием остеомаляции и остеопороза [20]. В связи с вышесказанным первичные проявления гипервитаминоза D — это гиперкальциемия и гиперкальциурия [21]. Вторично же они приводят к гиперфосфатемии и гиперфосфатурии [6, 7].