Открытие селективных ингибиторов захвата серотонина (СИЗС) в 1988 г. стало настоящим прорывом в терапии депрессии. Но дальнейшие клинические исследования доказали их эффективность при лечении многих тревожных расстройств.
Интересно, что терапевтические эффекты ИОЗС не могут быть полностью сведены к простому ингибированию транспортера серотонина (SERT), и поэтому должны быть задействованы дополнительные механизмы действия. Современная теория предполагает, что нейронный стресс, вызванный ИОЗС, вызывает сдвиг в гомеостазе мозга, что приводит к снижению регуляции SERT в одних областях мозга и повышению в других. Этот механизм может объяснить, почему полный терапевтический эффект ИОЗС проявляется только через 4–6 недель после начала приема, несмотря на значительные немедленные изменения в потоке серотонина.
В связи с распространением в мире новой коронавирусной инфекции COVID-19 и сомнительной эффективностью классических методов лечения вирусных заболеваний, были проведены исследования по влиянию различных лекарственных препаратов на активность COVID-19. Выяснилось, что СИЗС способствуют благоприятному течению данного заболевания.
В данной статье будет рассмотрено применение СИЗС флуоксетина и флувоксамина в терапии депрессивных расстройств и их влияние на течение COVID-19.
Флуоксетин является антидепрессантом, производным пропиламина. По механизму действия относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина в ЦНС.
Эффект препарата достигается путем повышения содержания серотонина в синапсах головного мозга. Серотонин способствует улучшению настроения, возникновению положительных эмоций и улучшению качества сна. Высокие дозы флуоксетина способствуют увеличению синаптического содержания норадреналина и дофамина. Также флуоксетин способен ингибировать некоторые ферменты цитохрома P450 печени, что повышает вероятность нежелательных лекарственных реакций. Флуоксетин (наравне с флувоксамином) способен ингибировать свой метаболизм, на что необходимо обращать внимание при назначении данного препарата пациентам с заболеваниями печени и почек.
У флуоксетина (период полувыведения два дня после однократного применения и 6 дней после многократного приема препарата) в организме образуется активный метаболит норфлуоксетин с периодом полувыведения 7–15 дней. Значительно более длительный период полураспада флуоксетина и его метаболита, норфлуоксетина, связан со значительно более медленным началом действия по сравнению с другими СИОЗС. Двойное слепое исследование, в котором сравнивались СИОЗС у пациентов с депрессией, показало, что флуоксетин имеет значительно более медленное начало терапевтического действия по сравнению с флувоксамином. Более того, постепенное накопление норфлуоксетина может привести к высокому соотношению концентрации норфлуоксетина и флуоксетина в плазме, что ассоциируется с плохим клиническим ответом. Это повышенное соотношение норфлуоксетин — флуоксетин может также объяснить потерю терапевтической эффективности, иногда наблюдаемую при длительном лечении флуоксетином Показаниями для использования флуоксетина являются:
• типичная депрессия легкой и умеренной степени;
• атипичная депрессия;
• органическое эмоционально-лабильное расстройство с церебро-астеническим синдромом.
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• нервная булимия;
• трихотилломания;
• синдром деперсонализации;
• негативная симптоматика при шизофрении;
• парафилии;
• синдром предменструального напряжения.
Считается неэффективным для лечения тяжелых меланхолических депрессий.
Средняя доза препарата при приеме один раз в день составляет от 20 до 40 мг во время утреннего приема пищи. Доза в 20 мг/сут считается оптимальной с наименьшим риском развития побочных эффектов. Пациентам пожилого возраста иногда достаточно применять 5–10 мг/сут. Препарат можно давать в одной дозе рано утром или утром и днем. В некоторых странах флуоксетин назначают в дозе 90 мг один раз в неделю. К концу первой недели развиваются первые признаки клинического эффекта, но в полной мере препарат проявляет себя лишь через 2–3 недели терапии, и терапевтический эффект постепенно нарастает еще в течение нескольких недель.
Противопоказаний к назначению флуоксетина меньше, чем у трициклических антидепрессантов:
• эпилепсия;
• печеночная и почечная недостаточность;
• сверхчувствительность к флуоксетину;
• паркинсонизм;
• глаукома;
• атония мочевого пузыря;
• тяжелые нарушения функции почек;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• одновременное назначение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО);
• беременность;
• лактация.
Согласно исследованию Гродненского государственного медицинского университета по применению флуоксетина в лечении пограничных состояний, в котором приняли участие 40 человек в возрасте от 20 до 50 лет с разным по шкале Гамильтона уровнем депрессии (в исследовании не участвовали пациенты с уровнем депрессии выше 24 баллов), во время двухнедельного курса терапии флуоксетином при дозировке 40 мг/сут могут быть выявлены следующие побочные эффекты:
• усиление тревоги у пациентов с доминирующим симптомом тревоги (2 пациента);
• нарушения сна в начале лечения (4 пациента) — в последующем сон налаживался.
Больше побочных эффектов во время исследования выявлено не было.
В различных литературных источниках отмечаются другие побочные эффекты:
• головная боль;
• усталость и слабость;
• проблемы с засыпанием;
• нарушение внимания и концентрации;
• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• анорексия;
• половая дисфункция (проходит после прекращения приема препарата);
• нарушение периодичности и обильности менструации.
В отличие от других групп антидепрессантов флуоксетин:
• не имеет антихолинергических эффектов;
• не провоцирует рост массы тела;
• не вызывает психофизическую зависимость;
• не вызывает при передозировке серьезных токсических эффектов.
В течение последних двух лет, прошедших под знаменем пандемии COVID-19, проводились клинические исследования, в ходе которых был выявлен несеротонинергический противовоспалительный эффект СИОЗС антидепрессантов, таких как флуоксетин. Он заключается в снижении активности IL6 путем предотвращения передачи сигнала с IL6 через IL6R (IL6 receptor) на IL6 transduction protein (IL6ST или gp130), субъединицу рецепторного комплекса IL6. IL6ST является неотъемлемой частью многих цитокин-опосредованных путей воспаления (цитокиновый шторм; синдром высвобождения цитокинов (Cytokine release syndrome, CRS) при COVID-19). Также происходит снижение активности транскрипционного фактора NF-kappaB, который отвечает за экспрессию провоспалительных цитокинов, в том числе IL6 и IL6ST.
Флуоксетин принадлежит к классу ингибиторов сфингомиелиназы. Он предотвращает ее выход из лизосом и, как следствие, индуцированный распад мембранного сфингомиелина на гидрофильную фосфорилхолиновую головку и липофильный церамид, который принимает участие в передаче клеточного сигнала к апоптозу. Функциональное ингибирование сфингомиелазы может замедлить распространение коронавирусной инфекции. Более того, данный эффект предотвращает заражение человека гриппом и вирусом Эбола.
Флуоксетин также предотвращает выход холестерина из эндосом и лизосом. В результате меньше холестерина может быть израсходовано на построение плазматической мембраны и на другие нужды клетки. Холестерин особенно важен для оболочечных вирусов, поскольку они формируют свои оболочки из мембраны хозяина. Этот механизм проявляется у вируса гриппа в виде вирусных оболочек с пониженным содержанием холестерина (решающего для выживания вируса) и меньшим высвобождением вируса. Действительно, 10 мкМ флуоксетина при использовании в модели клеточной культуры COVID-19 значительно снижали вирусную нагрузку. Также было отмечено, что ингибирующий эффект зависит от дозы.
Такие эффекты, особенно при раннем начале терапии флуоксетином у пациентов с COVID-19, могут снизить или вовсе предотвратить риск возникновения цитокинового шторма, сопровождающегося нарушениями во всех системах органов.
Флувоксамин — распространенный селективный ингибитор захвата серотонина — обладает незначительной аффинностью к α1-, α2-, β-адренергическим, мускариновым, дофаминовым D2, гистаминовым H1, ГАМК-бензодиазепиновым, опиатным, 5-HT1 или 5-HT2 рецепторам. Испытания на животных показали, что флувоксамин оказывает протективное действие на стенку желудка, препятствуя развитию гастрита антиоксидантным и противовоспалительным эффектом.
Период полувыведения составляет один день, как и у большинства представителей СИЗС.
Назначается в основном при обсессивнокомпульсивном расстройстве и сезонном депрессивном расстройстве.
По механизму антидепрессивного действия аналогичен флуоксетину, но с точки зрения лечения и профилактики коронавирусной инфекции флувоксамин считается более эффективным, так как обладает следующими свойствами.
Противовоспалительный эффект. Агонизм по отношению к σ1-рецепторам — наиболее выраженный эффект в своем классе — таргетинг σ1-рецепторов флувоксамином регулирует продукцию цитокинов дендритными клетками моноцитарного происхождения; также препарат повышает уровень противовоспалительного IL10; благодаря этим свойствам флувоксамин может модулировать SARS-CoV-2-индуцированное гипервоспалительное состояние, помимо этого обеспечивает защиту митохондрий, активирует митофагию с целью удаления поврежденных митохондрий, предотвращает развитие феномена стресса эндоплазматического ретикулума, регулирует транспорт ионов кальция, а также индуцирует аутофагию с целью предотвращения клеточной гибели в ответ на действие инфекционного агента.
Лизосомотропизм — флувоксамин легко проникает в лизосомы и переходит в протонированную форму, препятствуя прохождению заряженных молекул через мембраны, что оказывает противовирусное действие в лизосомах инфицированных клеток).
Регуляция дегрануляции тучных клеток — происходит уменьшение высвобождения гистамина, снижение уровня мРНК протеазы-1 тучных клеток, снижая атипичную реакцию тучных клеток на коронавирус.
Влияние на уровень мелатонина — флувоксамин способен повышать уровень мелатонина путем ингибирования CYP1A2, входящего в семейство ферментов цитохрома P450.
Влияние на агрегацию тромбоцитов — возможно, более безопасно подавляет свертываемость крови, чем полные дозы антикоагулянтов. Увеличивает поглощение серотонина из плазмы крови, тем самым снижая активность коагуляции и рекрутирование нейтрофилов.
Перечисленные свойства флувоксамина облегчают течение COVID-19, подавляют генерализованный иммунный ответ — цитокиновый шторм — один из основных факторов летального исхода при коронавирусной инфекции, что сокращает риск возникновения осложнений в жизненно важных системах органов. The Ontario Science Tabel утверждает, что флувоксамин может быть назначен пациентам с вялым течением COVID-19 в течение 7 дней после появления симптомов.
Флувоксамин противопоказан к применению при следующих условиях:
• выраженных нарушениях функции печени;
• одновременном применении ингибиторов МАО;
• возрасте до 8 лет;
• повышенной чувствительности к флувоксамину.
Во время приема флувоксамина могут развиваться следующие нежелательные реакции:
• со стороны пищеварительной системы — часто тошнота, сопровождающаяся рвотой, возможны диспепсические явления, анорексия, диарея, сухость во рту;
• со стороны ЦНС — сонливость, головная боль, бессонница, тревожность, при резком прекращении терапии в редких случаях наблюдается головная боль, тошнота, головокружение, чувство страха;
• со стороны ССС может развиваться тахикардия, появляться ощущение сердцебиения, кардиотоксичность, поэтому не рекомендуется назначать людям с сердечно-сосудистыми расстройствами.
Продолжительное применение препарата значительно увеличивает риск возникновения катаракты.
Со стороны репродуктивной системы — половая дисфункция, проходящая после прекращения терапии (выражена меньше, чем у других СИЗС).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на снижение уровня заболеваемости COVID-19, проблема пандемии остаётся острой, и на текущий момент к тому же есть большая вероятность, что она будет сохранять актуальность еще долгое время. В период пандемии, карантина создаются благоприятные условия для возникновения тревожно-депрессивных расстройств, что сопряжено с риском развития соматических осложнений и неблагоприятной динамикой заболевания. Эти факторы могут служить основанием для назначения пациентам с COVID-19 флувоксамина как наиболее перспективного СИЗС, что будет способствовать снижению риска возникновения осложнений как на раннем этапе течения заболевания, так и в более позднем периоде. Несмотря на положительное действие флувоксамина, его влияние на сердечно-сосудистую систему может стать абсолютным противопоказанием к применению пациентам с заболеваниями сердца. В таком случае можно рассмотреть флуоксетин в качестве альтернативного лекарственного вещества, так как близкий фармакологический эффект и отсутствие серьезных побочных эффектов позволяют использовать его в том числе при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
К сожалению, в нашей стране использование СИЗС еще не приобрело такую популярность, как за рубежом, но с уверенностью можно сказать, что препараты данной группы в ближайшее время займут особое место в терапии вирусных заболеваний. Также это направление можно считать весьма перспективным для проведения лабораторных и клинических исследований, так как далеко не все механизмы действия СИЗС являются изученными до конца.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
CONFLICT OF INTEREST
The authors declare no conflict of interest.