Открытие β-лактамных антибиотиков и последующая идентификация их реактивной структуры привели к тому, что данная группа антибактериальных препаратов занимает ведущее место при лечении большинства инфекций. Пенициллины — первые антибиотики, которые стали применяться в клинической практике. Несмотря на многообразие современных противомикробных средств, в том числе цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, пенициллины до настоящего времени остаются одной из основных групп антибактериальных средств, используемых при лечении инфекционных заболеваний. Антибиотикорезистентность — феномен устойчивости штамма возбудителей инфекции к действию одного или нескольких антибактериальных препаратов, снижение чувствительности (устойчивость, невосприимчивость) культуры микроорганизмов к действию антибактериального вещества. Глобальное распространение среди возбудителей инфекционных болезней человека антимикробной резистентности (антибиотикорезистентности), происходящее на фоне сокращения разработок новых препаратов, представляет серьезную угрозу системам здравоохранения большинства стран, в том числе и России. Основу терапии пневмококковых инфекций составляют бета-лактамные антибиотики. Устойчивость пневмококков к этим антибиотикам обусловлена модификацией структуры пенициллинсвязывающих белков. Оценивая роль бета-лактамов в лечении пневмококковых инфекций, необходимо отметить, что в этой группе антибиотиков некоторые препараты лишены значимой антипневмококковой активности, оценка чувствительности пневмококков к ним нецелесообразна. В соответствии с рекомендациями EUCAST, при запросе со стороны клиницистов бактериологическая лаборатория может сообщать об устойчивости, не проводя исследований. К таким препаратам относят пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин), а также ряд оральных и парентеральных цефалоспоринов: цефалексин, цефазолин, цефадроксил, цефтибутен и цефтазидим. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из β-лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), получившие название «ингибиторзащищенные β-лактамы».
БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
Бета-лактамные антибиотики являются одной из наиболее часто применяемых групп препаратов и имеют большое количество показаний к применению. Объединяет эту группу антибиотиков их биохимическая особенность — наличие β-лактамного кольца (рис. 1), которое содержит в своей структуре три атома углерода и один атом азота [9]. Эта группа препаратов постоянно развивалась с момента их первоначального введения с целью улучшения своих свойств. В настоящее время в клинической практике используются четыре основные группы противомикробных β-лактамных препаратов: пенициллины (рис. 2), цефалоспорины (рис. 3), карбапенемы (рис. 4) и монобактамы [13]. В связи со сходством химической структуры данных препаратов они обладают одинаковым механизмом действия — нарушают синтез клеточной стенки бактерий [21], основу которой составляет пептидогликан, обеспечивающий ее механическую стабильность [9]. Широкое использование β-лактамов, в свою очередь, привело к развитию устойчивости у ряда микроорганизмов. Например, такие бактерии, как Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis, Escherichia coli и другие, вырабатывают фермент — β-лактамазу1 , который гидролизует β-лактамное кольцо, и антимикробная активность препарата разрушается. У грамотрицательных микроорганизмов β-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, а у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду [4]. Такое действие эффективно в отношении пенициллинов, цефалоспоринов и монобактамов, в то время как карбапенемы обладают большей устойчивостью к данным ферментам [21].
Устойчивость к β-лактамным антибактериальным препаратам является опасным явлением и, в свою очередь, проблемой для общественного здравоохранения. [9]. Появление резистентности микроорганизмов к данному классу препаратов значительно ограничило их применение, поэтому появилось большое количество исследований механизмов этих видов сопротивлений. Затем появились попытки создания молекул, которые имеют более высокую устойчивость к действию β-лактамаз [16]. А позже были разработаны препараты, ингибирующие их действие. Однако основные исследования были направлены на поиск комбинированных препаратов, состоящих из β-лактамного антибиотика и ингибитора β-лактамаз [16, 21].
ИНГИБИТОРЫ β-ЛАКТАМНЫЕ
Ингибиторы β-лактамаз имеют β-лактамную структуру, которая характеризуется таким же низким сродством к ПСБ2 , однако образующая стабильные комплексы с β-лактамазами. Таким образом, они подавляют их активность и благодаря этому защищают чувствительные к ним антибиотики от гидролиза [16]. В настоящее время известны клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам и авибактам. Они не проявляют противомикробную активность, если их принимать отдельно, поэтому, как уже говорилось ранее, они входят в состав комбинированных препаратов, состоящих либо из пенициллинового антибиотика, либо из антибиотика класса цефалоспоринов и одного из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторозащищенных β-лактамных антибактериальных препаратов [21].
ИНГИБИТОРОЗАЩИЩЕННЫЕ β-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
В эту группу веществ входят препараты из классов пенициллины и цефалоспорины (таблица). В результате сочетания данных веществ восстанавливается исходная активность β-лактамных антибиотиков против большинства микроорганизмов, а также расширяется их антимикробный спектр за счет тех бактерий, которые обладают природной устойчивостью к отдельным антибиотикам [21].
Ампициллин/сульбактам является комбинированным антибактериальным препаратом, в состав которого входят представитель пенициллинов с расширенным спектром действия — аминопенициллинов — ампициллин (рис. 5) и ингибитор β-лактамаз — сульбактам (рис. 6). Такая комбинация препаратов эффективна в отношении штаммов бактерий, устойчивых к ампициллину, таким образом обеспечивается большая широта терапевтического действия.
Механизм действия. Способ действия ампициллина, как и любого другого β-лактамного антибиотика, можно рассматривать как двухэтапный процесс. На первом этапе препарат связывается с ПСБ, которые играют важную роль в синтезе пептидогликана клеточной стенки бактерии, а их инактивация оказывает немедленное прекращающее действие на их дальнейшую функцию. Второй этап заключается в физиологических эффектах, вызванных взаимодействием антибиотика и ПСБ [11]. В норме ПСБ ингибируют транспептидазу, а она, в свою очередь, участвует в образовании пептидных мостиков между молекулами пептидогликана [1]. А так как ПСБ уже не выполняет своей функции, следовательно, сшивки молекул пептидогликана не происходит. Поскольку пептидогликан поддерживает целостность клеточной стенки, которая находится в гипотонической среде, его разрушение губительно для бактерий.
Сульбактам, в свою очередь, ингибирует действие любых бактерий, продуцирующих β-лактамазу против β-лактамного антибиотика [11]. Он имеет в своей структуре β-лактамный цикл и ковалентно связывается с β-лактамазой бактерий. При этом происходит необратимое ингибирование данного фермента и прекращение его негативного воздействия на β-лактамный антибиотик [18].
Спектр активности .Что касается грамположительных микроорганизмов, то препарат эффективен в отношении Staphylococcus spp. (включая пенициллиноустойчивые штаммы), Streptococcus spp. и Enterococcus spp.. Против Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Escherichia coli, Shigella spp. и других β-лактамазопродуцирующих штаммов грамотрицательных микроорганизмов также проявляет высокую активность [21]. Преимуществом данного препарата перед другими является его эффективность и безопасность использования при инфекциях, вызванных Acinetobacter baumannii (AB) [11].
Фармакокинетика. Ампициллин/ сульбактам рекомендован для внутривенного введения, при внутримышечном введении препарат следует разводить 1 % раствором лидокаина [21]. Поскольку данный препарат главным образом выводится почками, его период полувыведения увеличивается у пациентов с нарушенной функцией почек. Фармакокинетика ампициллин/сульбактама не изменяется у детей, но следует с осторожностью назначать новорожденным и недоношенным детям из-за слаборазвитой мочевыделительной системы [11].
Показания к применению. По сравнению с различными цефалоспоринами III поколения ампициллин/сульбактам обладает более высокой эффективностью при лечении верхних и нижних дыхательных путей. При лечении аспирационной пневмонии показатели эффективности данного препарата были сопоставимы с максимальными значениями карбапенемов. В лечении инфекций, вызванных Neisseria gonorrhoeae или Chlamydia trachomatis, ампициллин/сульбактам не является препаратом выбора, однако может быть альтернативным препаратом цефалоспоринов III поколения. Он рекомендован при лечении интраабдоминальных инфекций, однако необходима точная оценка его эффективности против возбудителя инфекции. В лечении диабетической стопы препарат уступает пиперациллин/тазобактаму. Препарат также эффективен при лечении кожных инфекций [11]. Однако наиболее ценным показанием являются тяжелые формы AB инфекций (иногда его назначают в комплексе с аминогликозидом) [5].
Побочное действие. Первичные побочные эффекты ампициллин/сульбактама включают судороги, диарею, энтероколит, рвоту, агранулоцитоз, гемолитическую анемию, эозинофилию и иммунную тромбоцитопению. При пероральном введении дозы может наблюдаться стоматит, глоссит, псевдомембранозный колит. Есть частые сообщения о кожных высыпаниях и крапивнице, которые, по мнению большинства специалистов, не являются аллергической реакцией, сыпь не сопровождается зудом и исчезает после отмены препарата. Наиболее серьезным осложнением является анафилаксия, которая связана обычно с парентеральной формой введения, поэтому во время приема первой дозы необходимо следить за состоянием пациента и проявляющимися признаками данного осложнения.
Во время терапии существует вероятность суперинфекции некоторыми бактериями или микотическими организмами. В таких случаях требуется прекращение терапии и изменение тактики лечения [11].
Токсичность. При назначении длительной терапии необходимо осуществлять контроль за функцией почек и печени. В случаях передозировки следует прекратить прием препарата, а пациентам со сниженной функцией почек назначить гемодиализ [11].
Амоксициллин/клавуланат — комбинированный антибактериальный препарат, основу которого составляют представитель аминопенициллинов — амоксициллин (рис. 7) и ингибитор β-лактамаз — клавулановая кислота (рис. 8). Комбинация данных веществ существенно не меняет фармакологические свойства и механизм действия отдельных препаратов [22].
Амоксициллин является производным ампициллина, и механизм их действия сходен. Однако амоксициллин обладает улучшенной фармакокинетикой и более высокой биодоступностью при приеме внутрь [21].
Спектр активности. Амоксициллин имеет аналогичную пенициллину активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Corynebacterium diphtheria, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp., и Borrelia spp. Кроме того, с добавлением клавулановой кислоты спектр активности увеличивается, и данная комбинация препаратов становится эффективной против большего числа β-лактамазопродуцирующих штаммов микроорганизмов, а также бактерий, чувствительных к метициллину Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Proteus spp., Pasteurella multocida и Capnocytophaga canimorsus [7, 21]. Однако для лечения инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii, его эффективность не доказана. В этом случае следует применять ампициллин/сульбактам [11].
Фармакокинетика. Амоксициллин/ клавуланат является пероральным антибиотиком, так как хорошо всасывается через ЖКТ, но плохо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры [21]. Полнота и скорость абсорбции любого из препаратов не зависит от одновременного приема пищи в отличие от ампициллин/сульбактама [14]. Пик концентрации наступает примерно через час после приема препарата [17]. У большинства людей он выводится почками, и для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция их функции. Период полувыведения составляет около часа. Фармакокинетические свойства данного препарата у детей не отличаются от взрослых[7].
Показания к применению. Широкий спектр антимикробного действия и активность в отношении резистентных штаммов делают данный препарат незаменимым в лечении бронхолегочной инфекции, особенно у больных с иммунодефицитом и при внутрибольничной инфекции [17]. Препарат имеет одобрение FDA для лечения аспирационной, внебольничной пневмонии, острого бактериального риносинусита, инфекций мочевыводящих путей, острого отита, инфекции кожи и мягких тканей. Препарат может быть использован за пределами показаний, например для лечения укушенных ран, импетиго, ХОБЛ и бронхоэктазии, для лечения диабетической стопы, одонтогенных инфекций и перитонзиллярного целлюлита [7].
Побочное действие. Частым побочным эффектом является аллергическая реакция, появление крапивницы немедленно после начала приема препарата требует его отмены. Иногда появляется кореподобная эксантема, реже — буллезный или эксфолиативный дерматит. У некоторых пациентов может развиться анафилактический шок. Со стороны пищеварительной системы встречается боль в животе, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит [22]. Амоксициллин/клавуланат может индуцировать развитие острого панкреатита [6]. Гепатобилиарная система поражается редко: может быть повышение активности печеночных ферментов, а гепатит и холестатическая желтуха встречаются еще реже [22].
Передозировка. При передозировке назначают активированный уголь и осмодиуретики. Необходимо также следить за водным и электролитным балансом. Гемодиализ проводят в случае почечной недостаточности [22].
Тикарциллин/клавуланат является комбинированным антибактериальным препаратом, состоящим из антисинегнойного карбоксипенициллина и клавулановой кислоты. Обычно соотношение данных действующих веществ в препарате 30:1 [21].
Спектр активности. Тикарциллин/клавуланат эффективен в отношении тех же микроорганизмов, что и аминопенициллины, он превосходит их по активности в отношении нозокомиальных Enterobacteriaceae. Однако в отношении грамположительных кокков он проявляет меньшую активность [19].
Считается, что главным его преимуществом является высокая активность против Pseudomonas aeruginosa [21] (хотя она меньше, чем у пиперациллин/тазобактама). Нужно иметь в виду, что ингибитор β-лактамаз снижает активность тикарциллина по отношению к Pseudomonas aeruginosa. Клиническое значение тикарциллин/клавуланата за последние годы снизилось, поскольку резистентность данных микроорганизмов к данному препарату повсеместно выше, чем к тем же цефалоспоринам III поколения [15].
Фармакокинетика. Препарат применяется только внутривенно. Полнота, скорость абсорбции и скорость распределения препарата существенно не отличаются от вышеперечисленных. Выводится он почками, а период полувыведения при почечной недостаточности возрастает [19].
Показания к применению. Основными показаниями являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации. В этот список входят нозокомиальная пневмония, инфекции дыхательных путей при таком заболевании, как муковисцидоз, интраабдоминальные и тазовые инфекции, тяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Сепсис и тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции мочевыводящих путей также являются показанием к применению [21].
Побочное действие. Наиболее часто отмечаются кожная сыпь, тошнота, диарея, флебит в месте инъекции, эозинофилия, умеренное увеличение концентрации АлАТ и АсАТ. Со стороны нервной системы может отмечаться тремор, судороги, головная боль, нервно-мышечное перенапряжение. Могут встречаться электролитные нарушения и нарушение агрегации тромбоцитов [19, 21].
Взаимодействие. Тикарциллин/клавуланат следует назначать в сочетании с аминогликозидами, особенно больным со сниженным иммунитетом. Препараты должны вводиться отдельно, так как их смешивание может привести к снижению активности аминогликозидов. Не следует принимать одновременно пробенецид, так как он замедляет почечную экскрецию тикарциллина [24].
Пиперациллин/тазобактам является одним из наиболее часто используемых антибиотиков для эмпирического грамотрицательного бактериального охвата. Он представляет собой сочетание антисинегнойного уреидопенициллина — пиперациллина (рис. 10) и тазобактама (рис. 11) — ингибитора β-лактамаз [12].
Тазобактам натрий обладает слабой клинически значимой активностью in vitro в отношении бактерий вследствие своего сниженного сродства к ПСБ. Он является необратимым ингибитором некоторых β-лактамаз (например, определенных пенициллиназ и цефалоспориназ) и может ковалентно связываться с некоторыми хромосомными и плазмид-опосредованными бактериальными β-лактамазами.
Данный препарат обладает таким же широким спектром активности, как и предыдущий, обладая еще большей активностью против Pseudomonas aeruginosa. В связи с частым применением пиперациллина/тазобактама против данного микроорганизма его клиническое значение снижено. По данным МАКМАХ3 , 50 % штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных в отделениях интенсивной терапии, резистентны к пиперациллину [25].
Фармакокинетические свойства также очень сходны с тикарциллин/клавуланатом, пиперациллин/тазобактам имеет двойной путь экскреции — через почки и через ГБС [21].
Показания к применению идентичны предыдущему препарату, однако пиперациллин/тазобактам все-таки является препаратом выбора при лечении инфекций мочевыводящих путей, вызванных ESBL-продуцирующими4 энтеробактериями [12].
Цефотаксим/сульбактам является комбинацией цефалоспоринового антибиотика III поколения — цефотаксина (рис. 12) и, как уже говорилось, ингибитора β-лактамаз — сульбактама (рис. 6). Комбинация цефотаксима и сульбактама активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефотаксиму [23].
Спектр активности. Кларуктам эффективен как против грамположительных бактерий (Staphylococcus spp. (включая пенициллиноустойчивые штаммы), Streptococcus spp.), так и против грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Escherichia coli, включая штаммы, устойчивые к гентамицину, и другие β-лактамазопродуцирующие штаммы микроорганизмов). Малоэффективен при инфекциях, вызванных Bacteroides fragilis [21].
Фармакокинетика. Биодоступность цефотаксима/сульбактама довольно высокая как при внутривенном введении, так и при внутримышечном. Каждый из препаратов проникает через плацентарный барьер, а цефотаксим секретируется с молоком. В исследованиях тератогенного и фетотоксического действия не выявлено, однако рекомендуется отказаться от приема препарата во время беременности, а при необходимости его применения необходимо прекратить грудное вскармливание [23]. Метаболизируется в печени, причем дезацетилцефотаксим — метаболит цефатоксима — обладает неплохой антимикробной активностью. Как и у предыдущих препаратов, экскреция происходит через почки [21].
Показания к применению. Инфекции ЦНС (в том числе менингит), инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, костей и суставов, кожи и мягких тканей, органов малого таза. Препарат эффективен при гонорее, перитоните, сепсисе, интраабдоминальных инфекциях, при лечении болезни Лайма. Кларуктам также назначают после хирургических операций.
Острые инфекции нижних дыхательных путей являются основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всём мире. Доказано, что комбинация цефотаксим/сульбактам столь же эффективна, как и широко назначаемая терапия амоксиклавом при лечении легких и умеренных ИНДП [10].
Побочное действие. Побочные эффекты встречаются редко. Могут наблюдаться судороги, головная боль, головокружение, нарушение сознания и двигательные расстройства, нарушение пищеварения. Гиперкреатинемия и снижение функции почек могут наблюдаться лишь при сочетании с аминогликозидами, а острая почечная недостаточность и интерстициальный нефрит наблюдались у 0,05 % пациентов [21].
Может развиться анафилактический шок, поэтому необходимо тщательно собирать аллергологический анамнез и в случае развития данного осложнения прекратить прием препарата[23].
Взаимодействие. При совместном применении с полимиксином В, аминогликозидами и диуретиками увеличивается риск развития ХБП. Нельзя совмещать с другими антибактериальными препаратами в одном шприце. При использовании с раствором лидокаина необходимо учитывать противопоказания к его применению [23].
Цефоперазон/сульбактам является первой комбинацией ингибиторов β-лактамаз с такой группой антибактериальных препаратов, как цефалоспорины. В препарате сульперазон цефоперазон (рис. 13) и сульбактам (рис. 6) представлены в соотношении 1:1 [18].
Спектр активности. По спектру активности превосходит предыдущий препарат тем, что кроме перечисленных микроорганизмов действует еще и на Pseudomonas aeruginosa. И его эффективность в настоящее время не уступает комбинированным антисинегнойным препаратам. Нужно учитывать то, что при комбинации атисинегнойных пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз их активность против Pseudomonas aeruginosa значительно снижается, чего не происходит в случае с цефоперазоном [21].
Активность цефоперазон/сульбактама значительно выше и против грамотрицательных бактерий Enterobacteriaceae spp. и Acinetobacter baumannii. В отличие от других цефалоспоринов отлично воздействует на Bacteroides fragilis [21].
Фармакокинетика. Выводится в основном с желчью, меньшая часть выводится с мочой. Это является его преимуществом, так как при почечной недостаточности не замедляется экскреция препарата и дозировка не претерпевает изменения. Однако препарат плохо проходит через ГЭБ, поэтому рекомендуется заменить препарат при лечении менингита [21].
Показания к применению. Назначают данный препарат при тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, желчевыводящих путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальных и тазовых инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей, костей и суставов. Является препаратом выбора при стартовой антибактериальной терапии нейтропенической лихорадки и сепсиса [20].
Побочное действие. Данный препарат у большинства больных переносится хорошо. Могут встречаться такие нежелательные эффекты, как лейкопения, нейтропения, гипогемоглобинемия гипопротромбинемия, повышение активности АлАТ и АсАТ [21].
Взаимодействие. Возможен риск развития дисульфирамоподобной реакции при сочетании препарата с алкогольными напитками. При отмене препарата данный эффект сохраняется в течение 5 лет [21].
Цефтолозан/тазобактам. Цефтолозан относится к цефалоспориновому классу антибактериальных препаратов. Бактерицидное действие цефтолозана является следствием подавления биосинтеза клеточной стенки и опосредовано связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан является ингибитором пенициллин-связывающих белков Pseudomonas aeruginosa (например, ПСБ1b, ПСБ1c и ПСБ3) и Escherichia coli (например, ПСБ3) [26, 27].
Преимущества Цефтолозана:
• новый антипсевдомонадный цефалоспорин;
• бактерицидный механизм действия;
• подавляет синтез клеточной стенки (путем инактивации основных пенициллин-связывающих белков);
• обладает активностью in vitro в отношении микроорганизмов Pseudomonas с определенными механизмами резистентности (дефицит порина, эффлюксные мутации и выработка AmpC β-лактамазы).
• Преимущества Тазобактама: • хорошо изученный ингибитор β-лактамаз;
• подавляет определенные β-лактамазы класса A и некоторые класса C;
• защищает цефтолозан от гидролиза благодаря активности в отношении энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра;
• отсутствует активность в отношении металло-β-лактамаз, Klebsiella pneumoniae, вырабатывающих карбапентамазы, и устойчивых к карбапенемам энтеробактерий [26, 27].
В настоящее время цефтолозан/тазобактам одобрен в США для лечения взрослых пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП), включая пиелонефрит, вызванных грамотрицательными возбудителями (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa), и, при необходимости, в комбинации с метронидазолом у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями (ИАИ), вызванными грамположительными и грамотрицательными патогенами (Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius).
Новые комбинации цефалоспоринов III и IV поколения с ингибитором бета-лактамаз сульбактамом имеют важное значение в стационаре для лечения инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, с целью уменьшения использования карбапенемов в качестве стартовой эмпирической терапии, что будет способствовать снижению риска селекции карбапенемазопродуцирующих грамотрицательных бактерий. Цефотаксим/сульбактам и цефепим/сульбактам рекомендовано включить в больничный Формуляр для проведения адекватной антибактериальной терапии в соответствии с принципами и рекомендациями СКАТ, что позволит осуществлять качественную медицинскую помощь тяжелым больным в стационаре. Цефалоспорины III поколения с ингибитором бета-лактамаз, например цефотаксим/сульбактам, рекомендованы для эмпирической терапии различных внебольничных инфекций с риском резистентных возбудителей (пациенты II типа стратификации) и нозокомиальных инфекций без риска синегнойной палочки (пациенты IIIa типа стратификации) в различных отделениях стационара, в том числе ОРИТ: инфекции нижних дыхательных и мочевыводящих путей, брюшной полости, желчных путей и малого таза, инфекции области хирургического вмешательства, сепсис [28–30].
Преимущества цефепим/сульбактама:
• уникальная комбинация цефалоспорина IV поколения цефепима и сульбактама — мощный ответ госпитальным инфекциям;
• направлен на борьбу с полирезистентными возбудителями, включая БЛРС-продуценты, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii;
• рекомендован для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций;
• способствует бережному использованию карбапенемов, не нарушая экологию стационара [30, 31].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема антибиотикорезистентности стала особо актуальной и тревожной в XXI веке. В большинстве регионов мира, в том числе и в России, получили широкое распространение штаммы микроорганизмов, характеризующиеся устойчивостью к большинству антимикробных препаратов. В стационарах России распространены устойчивые к метициллину (оксациллину) стафилококки (MRSA) и энтеробактерии, устойчивые к цефалоспориновым антибиотикам (продуценты бета-лактамаз расширенного спектра — БЛРС). В последние годы особую тревогу вызывает распространение в ОРИТ ацинетобактеров и Klebsiella pneumoniae с множественной резистентностью к большинству антибиотиков, включая карбапенемы. Эксперты CDC (центр контроля и профилактики заболеваемости) и ВОЗ единогласны в оценке распространения среди грамотрицательных бактерий устойчивости к карбапенемам как наиболее серьезной угрозы, требующей немедленных действий, поскольку выбор препаратов для лечения инфекций, вызываемых этими бактериями, крайне ограничен. В такой ситуации абсолютно необходимо рациональное бережное использование карбапенемов и поиск альтернативных препаратов или их комбинаций. Для этих целей перспективным представляется использование ингибиторозащищенных бета-лактамов, а в частности цефалоспоринов. Идеологией создания комбинаций во все времена являлось использование лучшего имеющегося цефалоспорина в сочетании с лучшим ингибитором. Комбинированные препараты беталактамов с ингибиторами бета-лактамаз по сравнению с незащищенными цефалоспоринами не нарушают экологию стационара за счет селекции устойчивых грамотрицательных бактерий, прежде всего продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, а по сравнению с карбапенемами не повышают риски инфицирования карбапенем-резистентными энтеробактериями. Поэтому так важно наравне с мониторингом антибиотикорезистентности изучать новые подходы и препараты, способные спасти здоровье и жизнь пациентов.