Фактор Виллебранда (ФВ) кодируется крупным геном, локализованным в 12-й хромосоме. Известно около 300 мутаций, включающих в себя делеции, альтернативные экзон-интронные сочленения, точечные мутации, вставки и сайты преждевременной остановки транскрипции [1, 3, 4, 8].
Фактор Виллебранда является крупным гликопротеином (молекулярная масса около 15 млн дальтон), продуцируемым эндотелиоцитами и мегакариоцитами и хранящимся в тельцах Вейбла-Палада и в α-гранулах соответственно месту синтеза. Важная его роль в свертывании сводится к двум принципиальным функциям: 1) фактор Виллебранда является шапероном ФVIII, тем самым увеличивая его период полусуществования и осуществляя транспортировку к месту образования гомеостатической пробки; 2) обеспечивает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке посредством связывания с коллагеном на одном сайте и с GPIb тромбоцитов — на другом, а также играет важную роль в агрегации тромбоцитов, тем самым выступая в качестве молекулярного «клея» при первичном гемостазе.
В зависимости от типа болезни Виллебранда обнаруживается отличный патогенез в каждом из случаев. Так, при типе 1, представляющем собой количественный дефицит ФВ, в основе патогенеза коагулопатии лежит функциональная недостаточность соответствующих этапов гемостаза.
При типе IIА наблюдается, в зависимости от субтипа, дефицит мультимеров вследствие миссенс-мутаций в участке гена, кодирующем структуру пропептида, домена D3, посредством которого происходит связывание с ФVIII, и домена A2, необходимого для связи с тромбоцитами через GPIb. При миссенс-мутациях, приводящих к неполноценности С-концевого домена цистинового узла, нарушается димеризация ФВ, а миссенс-мутации только в А2-домене обнаруживают повышенную чувствительность ФВ к ADAMTS-13, разновидности металлопротеиназе, расщепляющей ФВ на короткие фрагменты.
Патогенез при типе IIB сводится к повышению аффинитета ФВ к GPIb, что приводит к интенсификации и спонтанным связываниям с этим рецептором (в норме ФВ связывается с GPIb-IX–V-комплексом) и, следовательно, более интенсивной элиминации посредством ADAMTS-13. Тем самым квалитативный дефект приводит в конечном счете также и к количественному дефициту. В этиологической основе этого типа лежат миссенс-мутации в участке гена, кодирующего структуру А1-домена.