ВВЕДЕНИЕ
Бронхиальная астма является хроническим заболеванием бронхов: вызывая отеки и спазмы слизистой оболочки, провоцирует нарушения дыхания и приступы удушья. Данное заболевание существенно влияет на качество жизни человека, входит в список 20 самых распространенных хронических патологий среди населения. Во всем мире около 300 млн человек страдают бронхиальной астмой, и, по прогнозам, к 2025 г. это значение увеличится до 400 млн.
Тучные клетки играют ключевую роль в патогенезе аллергической астмы. Гистамин является центральным медиатором, высвобождаемым тучными клетками в результате аллергических реакций, играет роль в процессе обструкции дыхательных путей посредством сокращения гладкой мускулатуры, бронхиальной секреции и отека слизистой оболочки дыхательных путей. Однако предыдущие клинические испытания антагонистов Н1-рецепторов не имели четкого положительного результата. В последние годы было показано, что врожденный иммунитет второго типа участвует в аллергическом воспалении дыхательных путей. Аллергическая астма определяется опосредованной антителами IgE дегрануляцией тучных клеток, в то время как врожденные лимфоидные клетки группы 2 (ВЛК) индуцируют эозинофильное воспаление при неаллергической астме без аллерген-специфического IgE. Терапия анти-IgE продемонстрировала выдающуюся эффективность при лечении тяжелых аллергических астматиков, сенсибилизированных специфическими круглогодичными аллергенами. Кроме того, недавние испытания специфических антагонистов цитокинов показали, что эти антагонисты эффективны только при некоторых подтипах астмы. Соответственно, антагонисты гистаминовых рецепторов H1 могут проявлять значительную клиническую эффективность при некоторых подтипах аллергической астмы, патофизиология которых тесно связана с гистамином.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Были выявлены потенциально релевантные исследования путем поиска в электронных базах данных MEDLINE, SCOPUS, PubMed, Google Scholar и Кокрановской базе данных систематических обзоров за последние 5 лет (с ноября 2017 г. до ноября 2022 г.), используя термины: антигистаминные препараты, астма, аллергический ринит, эффективность, терапия, нежелательные эффекты, седативные антигистаминные, антигистаминные второго поколения, клинические испытания, бронхоспазм, гистамин. При первичном отборе были оценены источники, содержащие информацию по патогенезу бронхиальной астмы и связи патогенеза с секрецией гистамина, а также известные данные об эффективности терапии бронхиальной астмы антигистаминными препаратами. Также были взяты в обзор рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых оценивали влияние антигистаминных препаратов на организм пациента при терапии бронхиальной астмы. Далее исключены источники, содержащие данные по другим патологиям, а также источники с неполной информацией по терапии бронхиальной астмы.
Далее было произведено извлечение данных, необходимых для данного обзора, после чего составлена обзорная статья.
1. Гистамин в патофизиологии бронхиальной астмы
В 1946 г. было сообщено об историческом открытии в патофизиологии бронхиальной астмы, которое демонстрировало вызванную гистамином бронхоконстрикцию у астматиков путем инъекции или ингаляции низкой дозы гистамина, которая не оказывала действия на здоровых людей [3]. На основании этих результатов была предложена концепция гиперреактивности дыхательных путей к гистамину как физической характеристики астматиков [4]. Терфенадин, сильный антагонист к гистаминовым рецепторам H1R, вызывал бронходилатацию у астматиков так же, как и β2-стимулятор. Этот результат свидетельствует о том, что непрерывное высвобождение гистамина из тучных клеток в легких астматиков вызывает сокращение гладких мышц дыхательных путей. Эти данные свидетельствуют о том, что гистамин глубоко вовлечен в патофизиологию астмы. Кроме того, терфенадин полностью реверсировал уменьшение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) как показатель обструкции дыхательных путей, вызванной гистамином. С другой стороны, терфенадин частично реверсировал снижение ОФВ1, вызванное ингаляцией аллергена [5]. Сообщалось, что концентрация гистамина в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) пациентов с бронхиальной астмой была значительно выше, чем у здоровых людей [1]. Кроме того, тучные клетки и базофилы были увеличены в ЖБАЛ астматиков во время обострений [2]. Уровень мРНК гистидиндекарбоксилазы, гистаминсинтазы был заметно повышен в легочной ткани пациентов-астматиков при вскрытии посмертно [6]. Гистамин-N-метилтрансфераза (ГМТ) является основным ферментом, который метаболизирует гистамин в дыхательных путях [7]. Активность ГМТ измеряли в трахее и бронхах человека. Кроме того, сократительная реакция изолированных бронхов человека на гистамин усиливалась в присутствии ингибитора ГМТ. Эти результаты свидетельствуют о том, что ГМТ играет важную роль в деградации гистамина и в регуляции реакции дыхательных путей на гистамин [8]. Кроме того, сообщалось, что полиморфизмы генов гистаминовых рецепторов H1R у пациентов с аллергической астмой значительно отличались от таковых при неаллергической астме, что свидетельствует об участии полиморфизмов генов H1R в патогенезе аллергической астмы [9].
2. Новое понимание иммунологического пути при бронхиальной астме
Бронхиальная астма — это воспалительное заболевание дыхательных путей, которое тесно связано с аллергической сенсибилизацией. Заболевание характеризуется поляризованным Т-клеточным ответом Th-2 (Т-хелпер-2) и повышением уровней ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 в дыхательных путях пациентов с бронхиальной астмой [11]. После воздействия аллергенов специфические IgE на высокоаффинных рецепторах IgE тучных клеток конъюгируют с аллергенами, IgE и комплекс аллергенов активируют тучные клетки через рецепторы IgE и высвобождают химические медиаторы, включая гистамин, лейкотриены, простагландины. Данный каскад событий вызывает немедленную реакцию в дыхательных путях астматиков. Однако за последнее десятилетие в понимании патогенеза бронхиальной астмы произошел значительный сдвиг от Th-2-клеточнозависимого IgE-опосредованного заболевания к более сложному гетерогенному заболеванию. Недавние исследования ясно показывают, что не только цитокины Th-2, но и другие цитокины, связанные с Т-клетками, такие как ИЛ-17A и ИЛ-22, а также цитокины эпителиальных клеток, такие как ИЛ-25, ИЛ-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса, участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Недавно было обнаружено, что врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ВЛК) представляют собой критический врожденный источник цитокинов 2-го типа [12–14]. В классическом иммунологическом пути тучные клетки играют решающую роль в немедленной реакции. С другой стороны, последние достижения в области иммунных реакций при бронхиальной астме показали, что при врожденном иммунном ответе эпителиальные клетки высвобождают молекулы врожденного иммунитета, такие как ИЛ-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса, в ответ на чужеродные стимуляторы, такие как микроорганизмы, пыль, дым. Следовательно, стромальный лимфопоэтин тимуса и ИЛ-33 активируют ВЛК 2-го типа для высвобождения различных цитокинов типа Th-2, таких как ИЛ-5 и ИЛ-13, вызывая эозинофильное воспаление в дыхательных путях. Этот путь врожденного иммунитета хорошо объясняет патогенез обострений астмы, вызванных инфекцией или загрязненным вдыхаемым воздухом. Однако активация тучных клеток не участвует в пути врожденного иммунитета патогенеза астмы.
3. Антагонисты Н1 и Н4 рецепторов в терапии бронхиальной астмы
В течение трех десятилетий основные методы лечения бронхиальной астмы включали глюкокортикостероиды (ГКС) и бета-агонисты длительного действия (БАДД), теофиллин и антагонисты лейкотриеновых рецепторов в сочетании с ГКС в зависимости от тяжести [15, 16]. Как описано выше, клинические испытания антагонистов гистаминовых рецепторов H1R для лечения бронхиальной астмы не увенчались успехом, а недавние достижения в области иммунологии выявили IgE-независимые иммунологические пути, предполагающие критический иммунный путь без тучных клеток в патогенезе астмы. Эти данные свидетельствуют о том, что терапия ГКС может быть достаточной для лечения астмы и что значение тучных клеток при астме невелико.
Тем не менее омализумаб, анти-IgE-антитело, продемонстрировал отличные клинические эффекты у тяжелых аллергических астматиков [16]. Этот клинический эффект напоминает о том, что тучные клетки по-прежнему играют решающую роль в патофизиологии астмы. Поскольку бронхиальная астма является заболеванием с гетерогенными иммунологическими путями, включая IgE-независимые пути, антагонисты рецепторов к гистамину Н1 не будут эффективны в общей популяции астматиков. Другими словами, можно ожидать, что антигистаминные средства (АГС) будут клинически эффективны при некоторых подтипах астмы.
Считается, что бронхиальная астма и аллергический ринит (АР) имеют общий патогенез. Более 60 % пациентов с астмой у взрослых проявляли симптомы АР, и им был поставлен диагноз АР. Кроме того, симптомы бронхиальной астмы и АР часто сочетаются у пациентов с астмой и АР [17]. АГС рекомендуются для лечения АР Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов в клинических руководствах [10]. В этом отношении астматики с АР являются очень восприимчивыми к терапии АГС, купируя как симптомы АР, так и симптомы бронхиальной астмы. Считается, что аллергические астматики составляют более 70 % от общего числа астматиков. Следовательно, астматики с АР представляют собой довольно большую популяцию.
Кроме того, терапия АГС может оказаться перспективной для пациентов с другими подтипами астмы. Определение содержания гистамина в сыворотке является довольно полезным методом для выявления пациентов-астматиков, перспективно восприимчивых к терапии АГС.
Известно, что рецептор Н4 играет важную роль в воспалительной реакции, связанной с патогенезом бронхиальной астмы. Стимуляция H4-рецепторов также может усиливать миграцию эозинофилов и рекрутирование тучных клеток, что приводит к усилению иммунного ответа и хроническому воспалению [19, 20]. Точно так же рецептор H4 участвует в дифференцировке Т-клеток и активации дендритных клеток, а также в его иммуномодулирующей функции [20]. Ранее было показано, что антагонисты H4-рецепторов обладают противовоспалительной активностью в экспериментах на мышах [21]. Кроме того, Cowden et al. продемонстрировали, что антагонист рецепторов Н1 JNJ 7777120 ослаблял гиперреактивность дыхательных путей и улучшал ремоделирование астматических дыхательных путей, включая гиперплазию бокаловидных клеток и отложение коллагена в дыхательных путях в данном эксперименте [22]. Соответственно, ожидалось, что АГС будут клинически эффективны при бронхиальной астме. Турмонд и соавт. сообщили, что селективный антагонист Н1-рецепторов JNJ-39758979 продемонстрировал хорошую доклиническую безопасность и безопасность фазы 1 у здоровых добровольцев с доказательствами фармакодинамического эффекта у людей [23]. Коллмейер и соавт. сообщили о фазе 2а исследования антагониста Н1-рецепторов торефоранта, в котором его клиническая эффективность при эозинофильной астме не оценивалась [25]. В ближайшем будущем ожидаются новые исследования другого селективного антагониста Н1-рецепторов при других подтипах астмы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Терапия бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом антигистаминными препаратами является эффективной, а так как аллергический ринит является частым сопутствующим заболеванием при бронхиальной астме ввиду их связанного патогенеза, антигистаминные препараты могут быть рассмотрены как довольно эффективные при терапии отдельных видов астмы.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
CONFLICT OF INTEREST
The authors declare no conflict of interest.