Anti-NMDA receptor encephalitis in the practice of a psychiatrist on the example of a clinical case

Аутоиммунный энцефалит (АЭ), ассоциированный с антителами к NMDA-рецепторам нейронов — это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1 и NR2 гетеромерам NMDA-рецепторов [1,2]. У детей этот клинический фенотип анти-NMDA-рецепторного энцефалита ранее трактовался как дискинетический летаргический энцефалит, или синдром иммунной хореической летаргии [3]. В Калифорнийском исследовании (the California Encephalitis Project) [4] частота встречаемости анти-NMDA рецепторного энцефалита превосходила таковую при любом вирусном энцефалите [5,6], причем 40% пациентов были моложе 18 лет [2]. У детей сопутствующий неопластический процесс встречается редко. Хотя приблизительно 56% женщин старше 18 лет имеют односторонние или двусторонние тератомы яичника, эти опухоли встречаются также у 30% девушек моложе 18 лет и у 9% девочек моложе 14 лет [7,8].

Патогенетически при анти-NMDAR аутоиммунном энцефалите происходит вовлечение в патологический процесс дофаминергической системы (ригидность, дистония, орофациальные движения, тремор), возникает автономная вегетативная дисфункция (кардиальные аритмии, гипертензия, гиперсаливация), а также закономерно развитие центральной гиповентиляции. Это объясняется тем, что основные мишени аутоиммунного ответа — NR1 и NR2 гетеромеры рецепторов экспрессируются преимущественно в переднем мозге, включая префронтальную кору, гиппокамп, амигдалу и гипоталамус. Гиперкинезы имеют не эпилептическую природу, поэтому они резистентны к антиэпилептическим препаратам (АЭП) и седативным средствам и не сопровождаются изменениями при ЭЭГ-мониторинге [3].

Заболевание начинается схоже у взрослых и подростков и обычно развивается поэтапно, включая продромальную фазу лихорадки, головную боль или вирусоподобные симптомы, которые часто остаются незамеченными. Возникновение явных клинических признаков связано с появлением психопатологичеких расстройств, включая беспокойство, тревогу, страхи, нарушение сна, странное вычурное поведение, бредовые идеи (чаще религиозного содержания), галлюцинации, расстройства памяти (потеря кратковременной памяти) и речи (быстрый распад вплоть до мутизма), поэтому заподозрить заболевание бывает крайне сложно [9]. Такие пациенты сначала госпитализируются или проходят лечение у психиатров, зачастую с диагнозом эндогенного заболевания, тогда как только раннее иммуномодулирующее лечение может полностью излечить пациента и вернуть к нормальной жизни [10]. По имеющимся литературным данным, в последние годы случаи АЭ были выявлены у пациентов психиатрических стационаров с первоначальными диагнозами шизофрения, шизоаффективное расстройство, нарколепсия и большое депрессивное расстройство [11]. Основная дифференциальная диагностика заболевания проводится с вирусным энцефалитом, нейролептическим злокачественным синдромом, острым психозом и злоупотреблением наркотическими препаратами [9]. У детей реже встречаются классические симптомы психоза, наблюдаемые у взрослых, но часто отмечаются регрессия поведения и заметные речевые нарушения [1,4,12]. Симптомы быстро прогрессируют, и по мере развития энцефалита наблюдается усугубление тяжести болезни, что проявляется нарушением сознания и судорожными приступами. В стадии развернутых проявлений характерны кататонические проявления и дискинезии. Двигательные нарушения носят разнообразный характер — наряду с дистоническими позами могут отмечаться ригидность и опистотонус. Характерны оролингво-фациальные дискинезии, окулогирные кризы и хореоатетоз. Выражены вегетативные расстройства — гипертермия, нарушения ритма сердца, тахи- или брадикардия, гиперсаливация, колебание АД, недержание мочи, гиповентиляция [2,13]. В стадии развернутых клинических проявлений пациенты нуждаются в интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения [14].

В имеющихся мировых исследованиях [15] при подозрении на анти-NMDAR аутоиммунный энцефалит рекомендовано проведение обследования: анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (неспецифические изменения в виде незначительного лимфоцитарного плеоцитоза, увеличение концентрации белка и повышение содержания иммуноглобулинов) [9]; иммунологическое исследование — определение титров АТ к NMDA-рецепторам в сыворотке крови и ЦСЖ, определение антител к вирусам герпеса (в современной клинической практике тестируются синаптические панели, включающие около 12 мишеней — NMDA, LGI1, AQP-4, AMPA, mGluR1, mGluR5, CASPR2, DPPX, GABAa, GABAb, IgLON5, глициновые рецепторы, постоянно открываются новые молекулярные мишени, расширяются диагностические возможности по поиску серологических вариантов АЭ) [16]; ЭЭГ — мониторинг (у 30 % пациентов обнаруживался уникальный паттерн ЭЭГ, называемый «экстремальной Дельта-кистью» из-за его сходства с Дельта-кистью (бета-дельта-комплексами) паттерном у недоношенных детей) [9,17]; МРТ головного мозга (аномалии на МРТ по данным исследований возникают лишь у 50 % пациентов, при этом повреждения, вызванные АЭ, в основном были обнаружены в области островка и гиппокампа) [14]; онкоскрининг (МРТ органов брюшной полости и малого таза является тестом выбора для выявления тератом яичников у молодых девушек) [9].

Стандартов лечения АЭ не существует, однако по данным исследований, в качестве первой линии терапии рекомендовано проведение комбинированной иммунотерапии (в виде внутривенных стероидов и иммуноглобулинов) в сочетании с инфузионной терапией и плазмоферезом, но следует избегать злоупотребления стероидами, чтобы предотвратить потенциальные когнитивные и другие неблагоприятные эффекты [18]. В отдельных случаях целесообразно назначать Ацикловир до установления окончательного диагноза. При неэффективности лечения — применение второй линии терапии с помощью цитостатиков (Циклофосфамид, Азатиоприн) и моноклональных антител (Ритуксимаб) [18,19]. Стратегии лечения схожи у детей и взрослых, однако в детском возрасте отдается предпочтение Ритуксимабу в качестве второй линии терапии [20, 21, 22]. Также необходимо своевременное удаление опухоли при ее наличии [9]. Средняя продолжительность госпитализации составляет около 2,5 мес. Исход заболевания, согласно имеющимся литературным данным, около 47% пациентов имели полное выздоровление, у 28% наблюдался легкий стабильный остаточный дефицит в виде симптомов лобной дисфункции, нарушения сна, у 18 % — тяжелый дефицит, летальный исход наблюдался в 7 % случаев [3]. Благоприятный прогноз напрямую зависит от ранней диагностики и своевременно начатого лечения [8].

В данной работе приводится клинический случай успешного лечения аутоиммунного энцефалита, ассоциированного с антителами к NMDA — рецепторам у пациентки 15 лет.

Больная К., 2003 г. р. (15 лет) поступила в ГБУЗ РБ РКПБ переводом из ГБУЗ РДКБ г. Уфы 14.05.2019 г. с предварительным диагнозом: «F06.828 Органическое заболевание головного мозга, сложного генеза (ПЭП + локализованная (фокальная, парциальная) симптоматическая эпилепсия) с комплексными парциальными судорожными припадками, конверсионными приступами (?)».

Анамнез жизни

Наследственность психопатологически не отягощена. Беременность и роды у матери без патологии. Родилась в срок, роды 1-е со стимуляцией. Раннее развитие соответствовало возрасту. ДДУ посещала, без нарушений адаптации, посещала художественную школу в течение 2 лет, хорошо рисует. Проживает с родителями. По характеру мамой описывается спокойной, доброй, общительной. Из перенесенных заболеваний указываются: ОРВИ, ветряная оспа. ЧМТ, оперативных вмешательств, гемотрансфузий, энуреза, снохождений не было. Аллергоанамнез не отягощен. Вредные привычки, употребление ПАВ отрицаются. Менструации с 13 лет, регулярные, в последнее время болезненные.

Анамнез болезни

Со слов мамы состояние изменилось остро с 29.03.2019, когда впервые на фоне полного соматического благополучия случился «приступ» — потеряла сознание в транспорте, развился судорожный приступ в виде подергивания руками, ногами, с непроизвольным мочеиспусканием. Была вызвана бригада СМП, приступ был купирован. Затем у ребенка появились вычурные движения в виде потягивания шеи, руки в одну строну, стала «подворачивать ногу» при ходьбе, шмыгать носом, наблюдалось стереотипное повторение отдельных слов. Стала тревожной, нарушился сон, перестала общаться с одноклассниками, при этом не отрицаются конфликтные ситуации в семье (бытовые ссоры), и в школе. Обращались к мануальному терапевту и неврологу, но эффекта от лечения не наблюдалось. 29.04.2019 г. отмечался повторный судорожный приступ с потерей сознания, обращались в частном порядке к эпилептологу — неврологу, проведено ЭЭГ-мониторирование, заключение: эпи активности не зарегистрировано; выставлен диагноз: «Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия. Конверсионное расстройство». По дороге домой после обследования, в машине вновь отмечался судорожный приступ продолжительностью более 3 минут, в связи с чем была госпитализирована в ДГБ № 1 г. Октябрьский с диагнозом: «Симптоматическая эпилепсия, приступный период. Неврозоподобное состояние». 12.05.2019 г. была переведена в реанимационное отделение ГБУЗ РДКБ г. Уфы в связи с отрицательной динамикой, учащением судорожных приступов. Приступы на фоне ясного сознания учащались, стали наблюдаться неадекватности в поведении — выгибалась дугой, застывала, громко кричала, издавала мычащие звуки, кусала до крови губы, язык. На лечение АЭП не реагировала, отмечался периодический подъем температуры до 37,7 ^оС. За время пребывания в ГБУЗ РДКБ было проведено лечение: инфузионная терапия (Стерофундин), антибиотикотерапия (Цефазолин), противосудорожная терапия (Реланиум), седативное лечение (Пропофол 1 % — 4–6 мг\кг\час), противовоспалительное, гормональное лечение (Дексаметазон) — без видимого улучшения. Была консультирована нейрохирургом, по данным ЭЭГ — эпилептиформная активность не зарегистрирована, проведено МРТ ГМ — «Признаки диффузно-атрофических изменений в гиппокампе справа. Косвенные признаки последствия ГИП. Данных за объемное образование не выявлено». Заключение невролога: «Данные за симптоматическую эпилепсию сомнительные». Заключение иммунолога: «Недостаточность гуморального звена иммунитета. Минимальная активность воспалительных процессов». 14.05.2019 г. была консультирована психиатром, учитывая полиморфность симптоматики, отсутствие видимой соматической и неврологической патологии, был рекомендован перевод в ГБУЗ РБ РКПБ с целью дообследования, уточнения диагноза, лечения.

Однако, 15.05.2019 при переводе в ГБУЗ РБ РКПБ состояние пациентки значительно ухудшилось, при поступлении в стационар соматическое состояние расценивалось как тяжелое, обусловлено токсико-дисметаболическим, церебральным синдромами, дыхательной недостаточностью, сердечной недостаточностью, отмечались гемодинамические нарушения — тахикардия, колебания АД. Двигательно была крайне беспокойна, наблюдались оро — бульбарные, оро — фациальные дискинезии. Сознание нарушено, оглушена. Учитывая тяжесть соматического состояния, была госпитализирована в отделение интенсивной терапии и реанимации ГБУЗ РБ РКПБ.

16–17.05.2019 состояние оставалось тяжелым: сознание нарушено, кормление зондовое, физиологические отправления через катетер. Оставалась двигательно беспокойной, наблюдались оро-фациальные, оро-мандибулярные дискинезии, периодические торсионные атаки с торсионной установкой конечностей и туловища, мышечный гипертонус. Стали нарастать вегетативные, метаболические нарушения (лейкоцитоз, увеличение СОЭ, завышены уровень креатинина/мочевины/АЛТ, АСТ, рос уровень СРБ). Гемодинамика в течение суток нестабильна — колебания АД с 90/60 мм рт.ст. до 130/90 мм рт.ст., тахикардия до 170/мин., гипертермия до 400 С. Было назначено лечение: антибактериальная, нейрометаболическая, противосудорожная терапия, противовоспалительное лечение, инфузионная терапия, седативное лечение (Тиопентал Натрия).

17.05.2019 г. была осмотрена комиссионно: учитывая данные жизни и болезни ребенка, полиморфность симптоматики, острое начало заболевания, быстрое прогрессирование, дискинезии, кататонические проявления, метаболические нарушения, гемодинамические нарушения, гипертермию, был исключен диагноз конверсионного расстройства. С целью дифференциальной диагностики фебрильной шизофрении, а также с целью исключения аутоиммунного энцефалита рекомендовано проведение спинномозговой пункции с последующим иммунологическим исследованием ЦСЖ и сыворотки крови на наличие антител к NMDA-рецепторам; назначение глюкокортикостероидов в виде пульс-терапии в сочетании с иммунотерапией, продолжение инфузионной, симптоматической терапии.

17.05.2019 была проведена люмбальная пункция, взяты анализы на антитела к NMDAR. Назначена пульс-терапия Метилпреднизолоном, иммунотерапия (иммуноглобулин «Октагам»), инфузионная терапия, направленная на коррекцию метаболических нарушений, плазмаферез, седативное лечение (Тиопентал Натрия до 4 г/сут). Начат онко — скрининг: по данным УЗИ малого таза визуализация яичника затруднена из-за перерастяжения прямой кишки каловыми массами. Анализ ЦСЖ от 17.05.19 г. — Цитоз 13,7 клеток в одном мкл.

На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика состояния — гемодинамические показатели с улучшением, метаболические процессы выравнивались. Больная оставалась без сознания. Дискинезии, кататонические проявления несколько редуцировались.

24.05.2019 г. после полученных данных иммунологического анализа от 23.05.2019 г. — обнаружены АТ к NMDA — рецепторам в ЦСЖ и в сыворотке крови (титр 1:2560), была переведена на дальнейшее лечение в профильное отделение ГБУЗ РДКБ с диагнозом: «Острый аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам. Прогрессирующее течение, с тяжелой экстрапирамидной ригидностью, оро — мандибулярными дискинезиями, дистоническим генерализованным гиперкинезом с дрожательным компонентом и эпилептическими приступами».

За время нахождения в ДЦПНиЭ ГБУЗ РДКБ состояние оставалось тяжелым, обусловлено неврологическими нарушениями, эндотоксикозом, водно-электролитными, метаболическими нарушениями. Было продолжено обследование и лечение. Трижды проводились телемедицинские консультации с ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ России, в ходе которых было рекомендовано: «Проведение пульс — терапии в течение 5 дней. Проведение высокодозной иммунотерапии Привидженом в дозе 20 г/сут (суммарная доза 2 г/кг) в течение 5 дней. После окончания терапии иммуноглобулинами при отсутствии положительной динамики решить вопрос о проведении лечения Ритуксимабом, после предварительного исследования иммунофенотипа лимфоцитов. После стабилизации состояния, при возможности — госпитализация в профильное учреждение».

25.06.2019 была переведена на дальнейшее лечение в отделение психоневрологии и психосоматической патологии НМИЦ здоровья детей, где было проведено лечение Ритуксимабом, продолжено лечение в виде инфузионной, трансфузионной терапии, противосудорожной терапии, иммунотерапии, проведен комплексный онко-скрининг (онкологической патологии не обнаружено). На фоне лечения состояние с положительной динамикой. Выписана с диагнозом: «Нейродегенеративное заболевание: аутоиммунный энцефалит, ассоциированный с антителами к NMDA, GAD — рецепторам. Иммунная эпилепсия с билатеральными клонико-тоническими приступами. Атактический синдром». Сопутствующий диагноз: «Аутоимунный тиреоидит, манифестный гипотиреоз, ремиссия на заместительной терапии. Состояние после высокодозной терапии глюкокортикоидами, транзиторное нарушение углеводного обмена. Лекарственный синдром Кушинга. Вторичная гипогаммаглобулинемия».

В последующем девочка неоднократно находилась на реабилитации в НМИЦ здоровья детей. Из данных катамнеза известно, что у пациентки сохраняется остаточная патологическая симптоматика в виде неврологических и психических нарушений, периодически проходит лечение в неврологическом отделении по месту жительства с жалобами на смазанную речь, гиперкинезы в мимической мускулатуре, в левой руке, утомляемость, сниженную трудоспособность, трудности в учебе, нарушение сна. Получает курсовое лечение. В 2021 г. было рекомендовано проведение ПМПК с целью выбора программы обучения. По результатам проведенных обследований — данных об онкологическом заболевании не выявлено.

Обсуждение

Заболевание у девочки началось подостро с возникновения судорожных приступов, не отражающихся изменениями на ЭЭГ, затем присоединились двигательные нарушения в виде вычурного поведения, стереотипий, оро-лингво-фациальных дискинезий, психические нарушения в виде тревожности, конфликтности, нарушения сна, неадекватного поведения. Родители обращались за мед. помощью к различным специалистам, однако учитывая полиморфность симптоматики и отсутствие видимой органической патологии по данным проведенных обследований (ЭЭГ, МРТ) суждения о диагнозе, а, следовательно, проводимое лечение оказались неверны. Заболевание быстро прогрессировало. Спустя две недели после начала заболевания девочка оказалась в поле зрения психиатров с подозрением на конверсионные приступы, однако учитывая данные осмотра, тяжесть соматического состояния, полиморфность симптоматики, нарастающие вегетативные и неврологические нарушения, данный диагноз был исключен, врачами — психиатрами была выбрана правильная тактика обследования, в ходе которого был установлен диагноз аутоиммунного энцефалита и своевременно начата иммунотерапия. В последующем пациентка была переведена в профильное учреждение, где прошла полный курс лечения и с улучшением состояния была выписана домой.

Выводы

Заболевание начинается исподволь, манифестирует с наличием полиморфной симптоматики в виде психопатологических проявлений, судорожных приступов, двигательных нарушений, поэтому заподозрить заболевание на ранних стадиях крайне сложно. Пациенты часто попадают к различным специалистам, в том числе в поле зрения врачей — психиатров, что ведет к длительному диагностическому поиску, порой ошибочным диагнозам, и, следовательно, неверному лечению, приводящему к прогрессированию заболевания с риском серьезных осложнений и летальных исходов. В сложных диагностических случаях, не стоит забывать не только о новых методах диагностики, таких как видео-ЭЭГ-мониторинг, МРТ, КТ, ПЭТ, но об исследовании цереброспинальной жидкости, с проведением иммунологических исследований для исключения инфекционной, а также аутоиммунной этиологии процесса. Мы предполагаем, что представленный клинический опыт может быть полезен при выборе тактики обследования и лечения во время консультации врачей-психиатров пациентов, страдающих аутоиммунным энцефалитом, так как ранняя диагностика и своевременно начатое иммуномодулирующее лечение значительно увеличивают благоприятный исход заболевания. Считаем целесообразным включение в клинические рекомендации указаний об обязательности проведения специфических обследований, а именно спинномозговой пункции с исследованием цереброспинальной жидкости и проведением иммунологического исследования ЦСЖ и сыворотки крови на наличие антител к NMDA-рецепторам для исключения анти-NMDA рецепторного энцефалита всем пациентам с впервые возникшими психотическими состояниями, особенно в случаях остро развивающейся полиморфной симптоматики, в сочетании с дискинезиями и гемодинамическими нарушений.

Заключение: в последнее время появляется все больше публикаций, освещающих тему аутоиммунной природы энцефалитов, вместе с тем существует дефицит крупномасштабных исследований, касающихся патогенеза, эпидемиологических и клинических характеристик, особенностей визуализации и прогноза аутоиммунных энцефалитов. Врачам — психиатрам необходимо расширять свой профессиональный кругозор, так как осведомленность об аутоиммунном энцефалите, может повысить эффективность диагностики этого заболевания и качество своевременно начатой терапии.

К.С. Гареева принимала непосредственное участие в обследовании и лечении пациентки, проанализировала литературу, написала статью.

Р.Г. Валинуров принимал непосредственное участие в подготовке статьи, координировал написание, одобрил окончательный вариант статьи для опубликования.

Д.Ф. Хритинин принимал непосредственное участие в подготовке статьи, координировал написание, одобрил окончательный вариант статьи для опубликования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.