Медуллярный рак щитовидной железы. Особенности диагностики и лечения

Журнал: «Справочник врача общей практики», №11, 2018г.

616.441–006.6

Medullary thyroid cancer. Features of diagnosis and treatment

Medullary thyroid cancer is a rare functioning (hormone-active) malignant neoplasm of the thyroid gland, originating from parafollicular cells (C cells). It is one of four types of thyroid cancer (follicular, papillary, medullary and anaplastic). It occupies the 3rd place in terms of prevalence among oncological lesions of the organ. It makes up from 5 to 10 % of the total number of malignant tumors of the thyroid gland.

Vsevolod Skvortsov, PhD in Medicine, Associate Professor, Department of Propedeutics of Internal Diseases, Volgograd State Medical University, vskvortsov1@ya.ru

Maksim Vlasov, Oncologist, Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary, Volgograd, m.vlasov@lenta.ru

Keywords:medullary cancer, diagnosis, treatment, observation, forms, features of cancer

ВВЕДЕНИЕ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — редко встречающаяся злокачественная опухоль щитовидной железы (3–4 % случаев рака щитовидной железы) [2,4].

В 7–23 % случаев диагностируются отдаленные метастазы. В отличие от других форм рака щитовидной железы МРЩЖ развивается в парафолликулярных или «С-клетках» щитовидной железы, образующих кальцитонин, который в свою очередь влияет на регуляцию содержания кальция в организме. По данным исследований, 5-летняя выживаемость людей с выявленными метастазами МРЩЖ составляет около 25 %, 10-летняя — около 10 % [1].

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

МРЩЖ впервые описан в немецкой литературе как «злокачественный зоб с амилоидозом» (Jaquet).

В 1959 г. было дано гистологическое описание МРЩЖ (Hazard), когда предположили, что МРЩЖ развивается из кальцитонин-секретирующих парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, которые мигрируют из неврального гребня (Williams) [3, 5]. В 1961 г. впервые выявлена связь медуллярного щитовидной железы с феохромоцитомой (Sipple). Ученый Steiner впервые описал связь первично гиперпаратиреоза с этим синдром, объединив под этим термином множественную эндокринную неоплазию второго типа. В 1986 г. исследователь Frandon выявил семейную форму МРЩЖ без связи с феохромоцитомой и первичным гиперепаратиреозом — множественную эндокринную неоплазию 2А. Форма множественной эндокринной неоплазии 2В впервые описана в 1922, 1923 гг.

(Wagenmann, Frobоesse соответственно), а также в 1966 г. (Williams и Pollосk). В 1993 и 1994 гг. было выявлено, что МЭН 2А и МЭН 2В вызваны мутацией гена RET. Следовательно, мутация гена RET происходит в зародышевых клетках, что приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в тканях и к развитию наследственных синдромов. Соматическая мутация гена RET ограничена С-клетками (в 40–50 % случаев МРЩЖ) [6].

ВИДЫ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Выделяют два основных типа МРЩЖ — спорадический и семейный (наследственный).

– Спорадический («спонтанный») — диагностируется примерно в 75–80 % всех случаев МРЩЖ и возникает у людей без выявленной семейной предрасположенности. Чаще всего диагностируется у людей старше 20 лет.

– Семейный (наследственный) — такой диагноз ставят в 20– 25 % случаев всех МРЩЖ, развивается в 50 % случаев у людей, родственники которых заболевают МРЩЖ. Диагностируется с одинаковой частотой независимо от возраста (от младенчества до взрослой жизни). Существует три вида семейного МРЩЖ [7, 8]:

  • множественная эндокринная неоплазия 2А — синдром МРЩЖ с возможным одновременным развитием гиперплазии паращитовидной железы (проявляющаяся повышением уровня кальция кроили с опухолью надпочечника (феохромоцитома),
  • множественная эндокринная неоплазия 2В — развитие МРЩЖ с феохромоцитомой,
  • семейный медуллярный рак щитовидной железы.

МРЩЖ редко диагностируется у детей и подростков (менее одного ребенка на миллион в год), однако в ситации, когда МРЩЖ диагностируется у детей и подростков, это почти всегда семейный тип МРЩЖ [9].

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ 2 (МЭН-2)

Синдром МЭН-2 — аутосомно-доминантный наследственный злокачественный синдром (50 % риск передачи наследству). Причиной данного синдрома является миссенс-мутация в RET-протоонкогене. Все три подтипа синдрома МЭН 2 характеризуются наличием МРЩЖ.

Наиболее распространенным клиническим подтипом синдрома МЭН 2 — тип 2А. Характеризуется развитием МРЩЖ (90 % случаев), фехромоцитомы (57 %) и первичного гиперпаратиреоза (15–30 %) [10].

Герминогенная мутация RET также обнаруживается в 10–40 % случаев болезни Гиршпрунга (врожденное отсутствие кишечной иннервации) и часто ассоциирована с семейными формами.

Семейная форма МРЩЖ. Дифференцировать семейную форму МРЩЖ и синдром МЭН 2а — трудная задача. Семейная форма МРЩЖ — наследуемая во многих поколениях форма МРЩЖ, у членов семьи которой не развивается феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз. Затруднение представляет то, что преждевременный диагноз — семейная форма МРЩЖ, в семье с небольшим числом случаев МРЩЖ не исключается возможное выявление в будущем феохромоцитомы. В соответствии с современными исследованиями генотипа семейная форма МРЩЖ считается фенотипическим вариантом МЭН 2А с низкой фенотипической пенентрантностью феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоза [11].

Синдром МЭН 2В — наиболее редкая и наиболее агрессивная форма МЭН 2, развивается в раннем возрасте.

В половине случаев причиной является вновь возникшая мутация в гене RET. Считается что более высокая смертность при МЭН 2В, определяется в большей степени поздней диагностикой, а не особенностью самой опухоли. Синдром МЭН 2В характеризуется ассоциацией с феохромоцитомой, отсутствием связи с первичным гиперпаратиреозом, а также наличием пороков развития, таких, как костно-мышечные нарушения; ганглионейромы губ, языка, конъюнктивы; гангионейроматоз; мальформация мочевого пузыря.

Первоначальными симптомами могут быть симптомы желудочно-кишечного расстройства (рвота, кишечная непроходимость), задержка роста. Средний возраст клинической манифестации МРЩЖ — 10 лет, что значительно раньше, чем при МЭН 2 А.

ПРОГНОЗ ПРИ МЕДУЛЛЯРНОМ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Прогноз при МРЩЖ менее благоприятный, чем при дифференцированных формах рака щитовидной железы, однако более благоприятный, чем при недифференцированной форме рака (анапластической форме) [12].

В целом для МРЩЖ характерная 5-летняя выживаемость составляет 80–90 %, а 10-летняя — 60–75 %.

Долгосрочная выживаемость зависит от степени распространенности рака на момент постановки диагноза МРЩЖ. Если на момент диагностики и начала лечения болезнь локализована (не распространилась за пределы щитовидной железы) 10-летняя выживаемость составляет 90 %. Если рак распространился на регионарные лимфатические узлы или в мягкие ткани и мышцы шеи, то 10-летняя выживаемость составляет около 75 %. Если на момент диагностики рак распространился на печень, легкие или кости, выживаемость снижается до 40 % [14].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

МРЩЖ на ранних стадиях протекает бессимптомно. Возможны симптомы, связанные с наличием узлового новообразования в щитовидной железе, — охриплость или осиплость голоса, затруднение дыхания или одышка, затруднение акта глотания, визуальное или пальпаторное обнаружение увеличение щитовидной железы или узлового новообразования в мягких тканях шеи (узел щитовидной железы, увеличенный лимфатический узел шеи). Также у пациентов могут наблюдаться частые приступы гипертонии, связанные с сопутствующей феохромоцитомой [13] .

ДИАГНОСТИКА

Определение уровня кальцитонина в крови, РЭА, кальция крови.

Небольшое повышение уровня базального кальцитонина в крови может также наблюдаться при: аутоимунном тиреоидите, почечной недостаточности, нейроэндокринных опухолях. Повышение уровня кальцитонина в крови является подозрением на наличие МРЩЖ, пациенты нуждаются в дальнейшем дообследовании.

УЗИ щитовидной железы, регионарных лимфатических узлов и мягких тканей шеи позволяет выявить наличие узлового новообразования щитовидной железы, УЗ-признаки метастазирования в местные лимфатические узлы, распространение опухоли в мягкие ткани и мышцы шеи.

При наличии симптомов (осиплость голоса) и (или) признаков прорастания опухолью щитовидной железы по задней поверхности рекомендована ларингоскопия с оценкой функции голосовых связок.

Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ) щитовидной железы под УЗИ-контролем позволяет определить на цитологическом уровне наличие злокачественных клеток в узловых новообразования щитовидной железы и в лимфатических узлах, подозрительных на метастатическое поражение, а также оценить уровень опухолевого маркера (кальцитонина) в смыве пункционной иглы.

Показания к ТАПБ под УЗИ-контролем (вне зависимости от размеров узловых новообразований): определение метастазов рака щитовидной железы; выявление метастазов в регионарные лимфатические узлы шеи; подозрение при проведении УЗИ на прорастание капсулы щитовидной железы; повышение уровня кальцитонина в крови.

Показания к ТАПБ при наличии узловых новообразований щитовидной железы размером менее 1 см: повышение уровня базального кальцитонина; TIRADS 4+; подозрение по УЗ-признакам на метастатическое поражение лимфатических узлов шеи; лучевая терапия на органы головы и шеи в анамнезе; осиплость голоса; семейный анамнез РЩЖ; пациенты моложе 18 лет.

Предоперационная компьютерная томография органов грудной клетки и органов брюшной полости с внутривенным контрастированием показана пациентам с верифицированными метастазами в регионарные лимфатические узлы, для оценки распространенности МРЩЖ, диагностирования отдаленных метастазов.

При отсутствии показаний проводят УЗИ органов брюшной полости и R-графию ОГК.

Компьютерная томография шеи с внутривенным контрастированием при местно-распространенном процессе для оценки резектабельности опухоли и планирования объема хирургического этапа лечения.

Остеосцинтиграфия при подозрении на метастатическое поражение костей скелета. ПЭТ-КТ не рекомендуется как метод для первоначальной диагностики МРЩЖ, у пациентов с повышенным уровнем кальцитонина в крови, наличия злокачественных клеток при ТАПБ.

Также пациенты с диагностированным МРЩЖ должны быть обследованы на предмет выявления феохромоцитомы (обследование на RET-мутации, определение уровня метанефрина, норметанефрина в крови или моче; КТ или МРТ надпочечников).

ЛЕЧЕНИЕ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Хирургическое лечение МРЩЖ

При местно-ограниченном процессе пациентам с подозрением или доказанным МРЩЖ, при отсутствии распространения опухоли в мягкие ткани шеи, метастазирования в регионарные лимфатические узлы и отдаленных метастазов выполняется тиреоидэктомия с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень).

При метастазировании в лимфатические узлы центральной клетчатки шеи, при отсутствии подозрения на метастазирование в лимфатические узлы боковых треугольников шеи показана тотальная тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень).

При наличии метастазирования в лимфатические узлы центральной и боковой клетчатки шеи по данным УЗИ или метастазов, подтвержденных на цитологическом уровне, и отсутствии отдаленного метастазирования рекомендуется тиреоидэктомия с удалением центральной (VI уровень) и боковой (IIA, III,IV,V уровни) клетчатки шеи.

Пациентам с многочисленными отдаленными метастазами объем хирургического лечения должен быть направлен на сохранение функции речи, глотания, работы паращитовидных желез. Основной целью данного лечения является снятие или профилактика возникновения компрессионных симптомов.

Когда МРЩЖ выявляется при гистологическом исследовании после проведенной гемитиреоидэктомии, тогда рекомендуется провести дообследование в следующем объеме: определение мутации RET, определение уровня базального и стимулированного кальцитонина в крови, УЗИ щитовидной железы и лимфатических узлов шеи, по показаниям — компьютерная томография мягких тканей шеи. Тотальная тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи показана при: мультицентрическом росте опухоли; С-клеточной гиперплазии, внеорганном распространении опухоли, росте опухоли на границе резекции при гистологическом исследовании; подозрении на рост опухоли в противоположной доле щитовидной железы; подозрении по данным УЗИ на метастазирование в лимфатические узлы шеи; наличии мутации RET, семейной предрасположенности с МРЩЖ; повышенном уровне кальцитонина.

Послеоперационное лечение

Возможно проведение послеоперационной дистанционной гамма-терапии в послеоперационном периоде в плане комбинированного лечения пациентам в случае местно-распространенного процесса, метастазирования в регионарные лимфатические узлы — в случаях, если нельзя быть уверенным в радикальности хирургического лечения. В зону облучения включается область ложа щитовидной железы, область боковых лимфатических узлов шеи. Суммарная доза облучения — 44–60 Гр. После проведенного комбинированного лечения согласно статистическим данным в сроках до 5 лет у 63 % пациентов выявляются рецидивы1.

Неоперабельный медуллярный рак щитовидной железы

При нерезектабельном местнораспространенном опухолевом процессе или наличии отдаленного метастазирования, а также доказанном прогрессировании опухолевого процесса рекомендуется проведение таргетной терапии вандетанибом.

Оправдано проведение дистанционной лучевой терапии при наличии нерезектабельной опухоли с целью возможного уменьшения опухолевого процесса и последующим решением о хирургическом лечении.

При метастазировании в головной мозг показано хирургическое лечение, при невозможности которого применяется дистанционная лучевая терапия (включая стереотаксическую радиохирургию). При компрессии спинного мозга назначается симптоматическое лечение с решением вопроса о хирургическом лечении с последующим дистанционным лучевым лечением. При метастазировании в кости с угрозой патологического перелома и болевым синдромом рекомендуется рассмотреть вопрос о хирургическом лечении с последующим лучевым лечением, при нерезектабельном процессе показана лучевая терапия. При метастазировании в печень лечение зависит от степени распространенности процесса: при наличии одиночного метастаза в печень, рекомендуется хирургическое лечение; если размеры одиночных очагов более 3 см, рассматривается вопрос о радиочастотной абляции и химиоэмболизации.

При диссеминированном и нерезектабельном метастазировании в печень рекомендуется назначение таргетной терапии (вандетаниб).

В настоящее время на стадии клинических испытаний рассматривается вопрос о возможной радиотаргетной терапии радионуклеидами Y90 и 177Lu, основанная на целевой доставке радиофармпрепарата соматостатиновым рецепторам опухоли.

Ведение пациентов в послеоперационном периоде

Пациентом с МРЩЖ в послеоперационном периоде показана заместительная гормонотерапия левотироксином. Левотироксин назначается в первые сутки после операции в дозировке 1,6–1,7 мкг на 1 килограмм массы тела.

Для определения тактики ведения пациента в послеоперационном периоде используется: послеоперационная стратификация риска с учетом стадии по TNM; оценки уровня базального кальцитонина; при отсутствии биохимической ремиссии — оценка времени удвоения базального уровня кальцитонина.

После операции уровень кальцитонина в крови оценивается через 3 месяца. Основным критерием биохимической ремиссии считается базальный уровень кальцитонина менее 10 пг/мл, при стимуляции глюконатом кальция увеличение должно быть не более чем в 2 раза. При низком уровне кальцитонина риск оценивается как минимальный, рекомендуется наблюдение пациентов с динамическим наблюдением уровня кальцитонина в крови. При повышенном уровне кальцитонина (более 150 пг/мл) показано дообследование в объеме УЗИ шеи (КТ шеи), КТ органов грудной клетки и органов брюшной полости, сцинтиграфии костей, МРТ костей позвоночника и таза.

При наличии патологических очагов в этих зонах требуется хирургическое лечение рецидива. Удаление макроскопически видимых метастазов в лимфатические узлы без удаления всего блока клетчатки недопустимо.

Для пациентов с отдаленными метастазами, не поддающихся хирургическому или лучевому лечению, а также при распространенном процессе показана таргетная терапия.

Однако, к сожалению, ремиссия при проведении таргетной терапии достигается лишь в 30 % случаев и, как правило, на короткое время.

Наблюдение пациентов с МРЩЖ

Рекомендовано выполнение анализа на содержание кальцитонина, РЭА, УЗИ мягких тканей и лимфатических узлов шеи — 1 раз в 6 месяцев.

Компьютерная томография органов грудной клетки, остеосцинтиграфия — 1 раз в год. При уровне базального кальцитонина менее 10 нг/мл в дополнительном обследовании пациенты не нуждаются.

При повышении уровня базального кальцитонина выше 150 нг/мл рекомендовано дополнительное обследование (остесцинтиграфия, МРТ, ПЭТ-КТ (DOPA)).

При синдромах МЭН 2А или МЭН 2В рекомендовано динамическое обследование на наличие феохромоцитомы или гиперпаратиреоза один раз в год. В случае, если при контрольном обследовании определяется повышение уровня базального кальцитонина или РЭА, выполняется дополнительное дообследование (КТ с внутривенным контрастированием органов грудной клетки и брюшной полости) для исключения метастатического процесса.

Реабилитация

Рекомендуется проводить реабилитацию пациентов, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведения хирургического лечения, лучевой терапии или химиотерапии.